安博维之所以获得此适应证,除了其具有强效降压作用外,还因为PRIME研究证明安博维有降压之外的肾脏保护作用。PRIME研究是一项国际多中心前瞻性研究,是评价厄贝沙坦对高血压伴2型糖尿病肾病患者肾脏保护作用的里程碑式研究。该研究为指南推荐血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物作为2型糖尿病高血压患者首选用药提供了A类证据。在中国2型糖尿病患者中进行的注册临床研究也获得了相似的治疗益处。

高血压和糖尿病患病率高并呈快速上升趋势是全球面临的严峻挑战

高血压是一个世界性公共卫生问题。流行病学调查显示,2000年全球有9.72亿成人高血压患者,预计到2025年将增长60%,达到15.6亿。我国高血压患病情况也不容乐观,2002年高血压患者已超过1.6亿,但控制率仅为6.1%。

世界糖尿病患病率也在逐渐增加, WHO的数据显示,目前全球有1.35亿人患糖尿病,预计2025年将增至3亿。

高血压和糖尿病患者蛋白尿患病率高,2002年在亚洲10个国家或地区进行的筛查(MAPS)显示,亚洲2型糖尿病合并高血压患者的蛋白尿患病率为58.6%, 其中微量白蛋白尿(MAU)患病率为39.8%, 大量蛋白尿患病率为18.8%, 在中国患者中分别为42.9%和17%。

高血压和蛋白尿同时存在增加2型糖尿病患者死亡率。一项为期12年的随访研究发现,蛋白尿和高血压是2型糖尿病患者死亡的重要危险因素, 与单纯糖尿病患者相比,同时伴有高血压和蛋白尿的糖尿病患者死亡危险最高,在男性患者中是单纯糖尿病患者的5倍,在女性患者中是单纯糖尿病患者的8倍。

已公认,糖尿病和高血压是导致终末期肾病(ESRD)常见的独立病因。因此对于高血压伴2型糖尿病患者,除有效降压外,预防或延缓肾脏疾病进展具有非常重要的临床意义。

严格血压控制使高血压伴2型糖尿病患者受益

UKPDS研究(英国前瞻性糖尿病研究)发现,对于合并高血压的2型糖尿病患者,与严格的血糖控制相比,严格的血压控制能更好地降低患者糖尿病相关死亡、卒中和微血管疾病危险。因此,有效的抗高血压治疗可降低2型糖尿病高血压患者终点事件发生率和死亡率。

INVEST研究结果亦显示,在血压控制程度相同的情况下(140/90 mmHg),糖尿病患者一级终点事件发生率显著高于其他患者,提示糖尿病患者需要更严格的血压控制,仅将血压降至140/90 mmHg是不够的。HOT研究糖尿病亚组分析显示,与达到DBP≤90 mmHg的糖尿病患者相比,DBP≤80 mmHg的患者心血管事件危险降低51%(P=0.005),说明严格血压控制为高血压伴2型糖尿病患者带来的益处更大。

基于已有的临床证据,高血压指南包括2005《中国高血压防治指南》均推荐,伴有糖尿病的高血压患者目标血压为<130/80 mmHg。

 降低蛋白尿可为高血压伴2型糖尿病患者带来额外益处

安博维是一种ARB,通过阻断血管紧张素Ⅱ与AT1受体的结合降低血压。此外,还可通过抑制局部组织(如肾脏等)中RAS的高活性,改善组织重构,起到肾脏保护作用。

PRIME是一项具有里程碑意义的研究,首次证明,在高血压伴早期或晚期2型糖尿病肾病患者中,安博维300 mg能预防或延缓肾脏疾病进展,且这一肾脏保护作用独立于血压降低之外,因此具有重要临床意义。

PRIME研究由厄贝沙坦MAU研究(IRMA2)和糖尿病肾病研究(IDNT)两部分组成。

1. IRMA2研究:安博维300 mg使高血压伴MAU和2型糖尿病患者进展至临床蛋白尿危险降低70%。

为了评估安博维能否预防或延缓早期2型糖尿病肾病患者从MAU进展至明显肾脏疾病,590例高血压伴2型糖尿病和MAU、肾功能正常患者被随机分为对照组、安博维150 mg组和安博维300 mg组,平均随访2年,为了达到相同的目标血压水平,3组均可加用除ARB、ACEI、二氢吡啶类CCB外的降压药物。

结果显示,安博维300 mg组出现临床蛋白尿的患者为5.2%,而安博维150 mg组和对照组分别为9.7%和14.9%, 与对照组相比, 安博维300 mg显著降低患者进展至临床蛋白尿危险达70%。

安博维300 mg使34%的患者尿白蛋白排泄率(UAER)恢复正常 在最后一次随访中发现,安博维300 mg组有34%的患者尿白蛋白恢复到正常水平(与对照组相比,P=0.006),而安博维150 mg组和对照组分别为24%和21%。

足量使用安博维300 mg,持久降低UAER 133例患者在完成2年的治疗停药1个月后随访发现,只有安博维300 mg组患者的UAER水平仍维持低水平,较基线值降低45%。而安博维150 mg组和对照组UAER分别上升了11%和14%。证明安博维300 mg是肾脏保护的有效维持剂量,该作用可能与异常的肾脏结构和(或)生化指标得到逆转有关。

 2. IDNT研究:安博维300 mg有效延缓高血压伴2型糖尿病晚期肾病进展。

IDNT研究目的是比较安博维、氨氯地平和对照组对高血压伴2型糖尿病晚期肾病患者肾病进展、总死亡率和心血管事件死亡率的作用。1715例高血压伴2型糖尿病和大量蛋白尿患者被随机分为安博维300 mg组、氨氯地平10 mg组或对照组,平均随访2.6年。为达到相同的目标血压水平,3组均可加用除ARB 、ACEI、CCB以外的降压药物。

结果显示,与对照组相比,安博维300 mg使达到主要终点(包括血清肌酐升高至基线值2倍,进展至ESRD或任何原因引起的死亡)的危险降低 20%,与氨氯地平组相比,安博维300 mg使达到主要终点的危险降低23%。

安博维300 mg组血清肌酐翻倍危险降低33% 与对照组相比,安博维组主要终点中血清肌酐翻倍的危险降低了33%(P=0.003),与氨氯地平组相比,这一危险降低了37%(P=0.002)。

安博维300 mg使进展为ESRD的危险降低23% 将对照组和氨氯地平组合并后与安博维组相比,安博维组进展为ESRD的危险降低了23%(P=0.04)。

安博维300 mg具有独立于降压以外的肾脏保护作用 对IDNT研究再分析显示, 收缩压与肾脏终点事件正相关,随着收缩压升高,肾脏终点事件发生率也增高。在平均收缩压水平相同的情况下, 与氨氯地平10 mg和对照组相比,安博维300 mg明显降低肾脏终点事件的相对危险,提示安博维300 mg具有独立于降压以外的肾脏保护作用。

厄贝沙坦治疗中国2型糖尿病伴或不伴高血压患者尿白蛋白排泄率疗效和安全性研究(注册临床研究)

由北京301医院潘长玉教授牵头,全国8家医院参与的该研究共入组了330例年龄为30~70岁的2型糖尿病伴白蛋白尿(UAER 20~500 μg/min)患者,其中241例同时伴有高血压,89例血压正常。所有患者被随机分入安博维300 mg和对照组,随访24周。为了达到相同的目标血压水平,2组患者均可加用除ARB和ACEI以外的降压药物。主要终点是治疗24周后与基线相比UAER的下降程度。结果亦显示,安博维300 mg显著降低2型糖尿病伴或不伴高血压患者的UAER水平(结果待发表)。

总之,安博维在有效降压的同时,为高血压合并2型糖尿病肾病患者提供全面的肾脏保护作用。基于PRIME研究和中国注册临床研究,SFDA批准了安博维治疗合并高血压的2型糖尿病肾病的适应证,为临床实践提供了有力的支持和依据。