多种细胞信号传导通路影响着肿瘤的生长和代谢,并与肿瘤细胞产生原发性或获得性耐药有关。抑制多个肿瘤细胞信号传导通路可能比只抑制单个通路更有效。酪氨酸激酶受体中Her家族和血管内皮生长因子(VEGF)是导致肿瘤生长和扩散的两个关键因子。Her2过度表达与预后差及总生存率降低相关,而VEGF则与肿瘤血管新生相关。作用机制不同与作用靶点不同的药物联用是肿瘤治疗的一个新研究方向。

    · 首项通过两种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼和pazopanib)双重抑制Her2(ErbB2)和VEGF通路的Ⅱ期临床研究结果显示,拉帕替尼与pazopanib联合治疗作为Her2阳性乳腺癌患者的一线治疗有效。

    · 拉帕替尼与贝伐单抗联合治疗的Ⅱ期临床研究结果显示,联合治疗对转移性Her2 阳性乳腺癌有效。

    拉帕替尼联合pazopanib治疗Her2阳性晚期或转移性乳腺癌

     拉帕替尼与pazopanib是分别针对Her2和VEGF通路的口服靶向药物。VEG2007研究是第一项在Her2阳性转移性乳腺癌患者中进行的、旨在评价两种口服小分子靶向药物联用作为一线治疗的Ⅱ期临床试验。给药方法是:联合治疗组给予拉帕替尼1000 mg联合pazopanib 400 mg 均每日1次;单药治疗组给予拉帕替尼1500 mg 每日1次。主要终点是第12周时的疾病进展率(PDR,定义为:在第12周时疾病进展或第12周时错过评估的患者比例)。在参与研究的141例患者中,联合治疗组患者的PDR为36.2%,而单药治疗组患者的PDR为38.9%(P=0.37)。研究者评估结果显示,联合治疗组和单药治疗组12周时的无进展生存(PFS)率分别为84.1%和63.2%,P=0.0091,HR=0.41(95%CI:0.21~0.8)(图1)。

     治疗12周后临床缓解率(即肿瘤完全和部分消失的患者比例):

     ● 由研究者评估,联合治疗组为44.9%(90%CI:35.1~54.8),单药治疗组为27.8%(90%CI:19.1~36.5);

     ● 由独立专家组评估,联合治疗组的缓解率为36.2%(90%CI:26.7~45.8),单药治疗组为22.2%(95%CI:14.2~30.3)(图2)。

     回顾性分析显示,从任何时间开始直至第12周时的缓解率:

     ● 由研究者评估,联合治疗组为56.5%(90%CI:46.7~66.3),单药治疗组的缓解率为31.9%(90%CI:22.9~41.0);

     ● 由独立专家组评估,联合治疗组的缓解率为43.5%(90%CI:33.7~53.3),单药治疗组为23.6%(90%CI:15.4~31.8)(图2)。

     治疗可持续到肿瘤进展、因不良事件(AE)或撤消知情同意书而退出。联合治疗组有3例患者出现无症状左心室射血分数(LVEF)降低,且低于正常下限。1例患者出现有症状的LVEF小幅下降(<20%)。联合治疗组和单药治疗组相比,最常见的所有级别AE分别为腹泻(67%对58%)、皮疹(28%对29%),AST升高(32%对16%)、ALT升高(30%对16%)、恶心(29%对16%)和高血压(26%对4%)。单药治疗组有1例患者因肝功能衰竭死亡,联合治疗组有1例患者因呼吸困难死亡。

     该研究结果为进一步评估拉帕替尼与pazopanib 联用一线治疗Her2阳性转移性乳腺癌提供了有力的临床证据。美国加州大学洛杉矶分校约翰逊综合癌症中心Dennis.Slamon博士说:“这项研究结果非常重要,因为它表明拉帕替尼与pazopanib两种靶向药物联合治疗将给Her2阳性乳腺癌患者带来一种非常有希望的治疗选择,而且这两种药物都是每日仅需口服1次。”

    拉帕替尼联合贝伐单抗治疗Her2阳性转移性乳腺癌

     EGF103890是一项单组、Ⅱ期临床试验,旨在评价口服拉帕替尼与静脉用贝伐单抗联合治疗Her2阳性转移性乳腺癌的疗效。该研究结果证明了拉帕替尼与贝伐单抗联用可以提供34.4%的临床获益率(完全缓解率+部分缓解率+疾病稳定率≥24周),而且62.5%的患者到第12周时病情无进展。

     共有32例患者被纳入该研究。所有患者既往曾接受5种针对转移性乳腺癌治疗的化疗方案(范围,0~15种),其中28例患者既往曾接受过曲妥珠单抗治疗(中位用药时间为19.7个月)。该研究的用药方案为拉帕替尼1500 mg每日口服1次,贝伐单抗10 mg/kg每2周静脉注射1次。最常见的AE为腹泻(81%)、皮疹(66%)、恶心(56%)、疲劳(56%)和呕吐(46%)。大多数患者发生的AE为1或2级。有2例患者出现2级无症状LVEF降低,1例患者发生3级胃肠道出血,1例患者发生3级高血压事件。

     该研究负责人,加州大学旧金山Hellen Dillon家庭综合癌症中心Hope Rugo博士说:“这项研究结果显示,拉帕替尼与贝伐单抗联用可同时阻断Her2和VEGF通路,对既往接受过多重治疗的转移性乳腺癌患者显示出一定的疗效。对于这种高风险疾病,拉帕替尼与贝伐单抗联合治疗可能是治疗上的重大进步。特异性针对信号传导通路的靶向治疗药物改变了临床肿瘤治疗的固有模式。该研究和其他研究证明,阻断与肿瘤细胞生长相关的多个信号传导通路的联合靶向治疗前景颇为乐观。”

    拉帕替尼单药治疗Her2阳性复发性或难治性炎性乳腺癌(IBC)

     EGF103009研究结果显示,拉帕替尼单药治疗Her2阳性炎性乳腺癌(IBC)有效。尽管IBC比较罕见,但它是原发性乳腺癌中最具侵袭性的一种,而且总生存率很低。

     拉帕替尼单药治疗IBCⅡ期研究是迄今为止唯一一项研究复发性或难治性Her2阳性IBC的前瞻性临床试验。126例蒽环类和紫杉烷类治疗失败的Her2阳性(IHC 3+或FISH阳性)IBC患者被纳入该研究。主要研究终点是有效率(皮肤病灶或RECIST)。所有患者每日口服拉帕替尼1500 mg。初步的分析结果显示了拉帕替尼的临床疗效:缓解率为38.9%(95% CI:30%~48%),其中曲妥珠单抗治疗失败患者的缓解率为36%。中位缓解时间为20.9周。总体无进展生存期为14.6周。

     最常见不良反应是腹泻,约见于60%的患者。最常报告的严重不良事件(SAE)是呼吸困难(6%)、胸膜积液(4%)和发热(2%)。13例患者出现致死性SAE,其中5例可能与治疗有关。

     以色列Chaim Sheba医学研究中心Bella Kaufman博士说:“IBC扩散是最容易被误诊且最具侵袭性的特殊类型乳腺癌。事实上,许多患者在诊断时病情已是晚期,有效的治疗方法少之又少,而这项研究结果为这类患者带来了希望。”

    图1 联合治疗组与单药治疗组的PFS率

    图2 12周时及12周以后联合治疗组与单药治疗组的缓解率