图1 凝血过程及Ⅹa因子抑制剂作用靶点
    

    由上可知，Ⅹa因子是新型抗凝药物的最佳作用靶点，直接Ⅹa因子抑制剂将是一种很有前景的抗凝药物。

    利伐沙班的研发历程

    由于之前尚无可口服且具活性的直接Ⅹa因子抑制剂，因此，研究小组首先通过高通量筛选（HTS）对化合物库中的20万种化合物进行筛选，确定了5个不同的先导化合物并对其中作用最强的化合物进行了详细研究，发现氯噻吩甲酰胺是Ⅹa因子强效抑制的必需结构。

    在经历了700多次化学合成和结构优化之后，帕德博恩博士等最终确认代号为BAY 59-7939（利伐沙班）的化合物是满足口服、高效且选择性直接作用于Ⅹa因子的新型抗凝物质。

    随后，研究小组通过体内动、静脉血栓模型对利伐沙班的抗栓活性进行了观察。结果显示，利伐沙班可与Ⅹa因子的活性部位直接结合，且具有高亲和力（Ki=04±0.02 nM）；可选择性作用于Ⅹa因子，而对相关的丝氨酸蛋白酶无影响（IC50＞20000倍）；无需抗凝血酶等辅因子的辅助作用；可同时抑制游离、结合在凝血块（凝血酶原酶复合物）中Ⅹa因子活性；对动脉和静脉血栓均具有抗栓作用。

    利伐沙班具可预测的药代动力学和药效学特征

    利伐沙班口服后吸收迅速，2～4小时即可达到最大峰浓度（Cmax），绝对生物利用度高达80%～100%；其血浆浓度-时间曲线呈现剂量依赖关系，稳态下平均终末半衰期为7～11小时；以双通道排泄，1/3以原型通过肾脏在尿液中排泄，2/3的代谢成分通过肾脏和粪便途径清除。

    Ⅰ期临床研究表明，年龄、性别和体重不以任何临床相关方式影响利伐沙班的药代动力学和药效学特性，提示利伐沙班可以固定剂量给药。利伐沙班具有可预测的药效学特征，凝血酶原时间（PT）的延长与血药浓度呈直接的线性关系，临床常规使用时不需要监测凝血参数。

    Ⅱ期临床研究表明，在4倍跨度的剂量范围内，利伐沙班的疗效和安全性都能达到良好的平衡，Ⅱ期临床的结果最终确定以利伐沙班10 mg，每日1次作为最佳剂量成为Ⅲ期临床研究的给药剂量。

    新型口服抗凝药物对血栓预防的临床价值


    骨科手术的血栓风险高

    路易斯邝博士介绍，骨科大手术引起VTE的风险很大，这是因为手术操作本身会破坏血管壁，造成血流阻断，术后限制活动也会引起患者静脉血流淤滞，同时大面积组织损伤会造成凝血系统应激性改变，因此VTE是髋或膝关节置换术后最常见的严重并发症之一。VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），进行骨科大手术的患者，如果没有接受适当的血栓预防性治疗，约有一半病例会发生DVT。

    由此，美国骨科医师协会（AAOS）和美国胸科医师协会（ACCP）的VTE预防指南均推荐，应在择期髋关节和膝关节置换术后进行抗血栓药物预防。

    亚洲骨科大手术后VTE发生率与欧美相当

    由于大多数VTE研究资料来源于欧洲和北美，那么亚洲人群的VTE发生风险是否存在差异？

    皮奥韦拉（Piovella）、李（Lee）和王等人进行了一项包括中国在内的亚洲多中心、前瞻性流行病学研究。

    结果显示，未经预防的全髋、全膝关节置换术和髋部骨折手术术后总DVT和近端DVT发生率分别为25.6%、5.8%，58.1%、17.1%和42.0%、7.2%；其中女性、＞65岁者发生DVT的风险最大，临床和确诊PE的发生率分别为2.5%和0.5%。

    上述结果提示，亚洲人群VTE发生率与西方人群相似。

    为什么需要新型抗血栓药物？

    之前临床上可用的抗凝药物包括低分子肝素、磺达肝癸钠和维生素K拮抗剂，但前两者具有需皮下注射、患者依从性差和不能耐受给药方式以及针刺暴露的风险，后者具有起效缓慢、治疗窗窄、药理学性质不可预测、与其它食物和药物之间存在相互作用和需要监测及调整剂量等缺陷，因此，临床上需要一种可弥补上述不足的新型抗血栓药物。

    利伐沙班是一种新型选择性直接Ⅹa因子抑制剂。研究表明，其可每日1次口服、使用剂量固定、无需凝血功能监测、具有可预测的药代学和药效学特性、与药物和食物间相互作用小、生物利用度高且起效快速。

    利伐沙班用于VTE预防的Ⅲ期临床试验

    利伐沙班预防骨科术后血栓形成的Ⅲ期临床研究——RECORD研究是一个国际性项目，共包括4项前瞻性、随机、对照临床研究，纳入的髋/膝关节置换术患者超过12500例，主要疗效终点为总VTE[由无症状DVT（经静脉造影术确诊）、非致死性症状性DVT、非致死性PE及全因死亡构成的复合终点]；次要疗效终点主要包括重大VTE（由近端DVT、PE以及VTE相关的死亡构成的复合终点）。这些疗效指标在所有的RECORD研究中均相同，并经相同的独立、盲态的裁定委员会对结果进行评估。

    RECORD1研究显示，对行择期全髋关节置换术患者进行相同延长疗程（5周）的血栓预防，口服利伐沙班10 mg、每日1次的疗效显著优于皮下注射依诺肝素40 mg、每日1次，利伐沙班使主要疗效终点相对危险度下降达70%（P<0.001），而两者的安全性相似。

    RECORD2研究表明，口服利伐沙班10 mg延长疗程（5周）的用药方案在预防全髋关节置换术后VTE的疗效方面要显著优于皮下注射40mg依诺肝素的短期疗程（2周），主要疗效终点的相对危险度下降达79%（P<0.0001），其中包括症状性VTE（相对危险度下降80%, P=0.009）；两组间安全性相似，未增加严重出血并发症的发生风险和其他可能影响手术结果的不良事件。

    RECORD3研究提示，在全膝关节置换术患者中，利伐沙班（10 mg、每日1次，10～14天）比依诺肝素（40 mg、每日1次，10～14天）使重大VTE相对危险度下降达61%（P=0.01），而两种药物所致出血性事件发生率相似且较低。

    RECORD4研究证实，对于择期膝关节置换术后患者VTE的预防，利伐沙班10 mg、每日1次的疗效显著优于依诺肝素30 mg、每日2次，主要疗效终点相对危险度下降31%（P=0.01），安全性与依诺肝素相似。

    4项RECORD试验的汇集分析显示，与依诺肝素相比，利伐沙班可显著降低症状性VTE和死亡的发生率；利伐沙班是第一个、也是唯一一个在降低症状性VTE和全因死亡发生率方面相比依诺肝素具有优效性的抗栓药物；其在达到优效的同时并未显著增加大出血发生风险。

    RECORD研究中国区结果显示利伐沙班在中国人群中良好的疗效及安全性

    王岩教授介绍了在中国人群中，利伐沙班预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效与安全性研究。

    在RECORD2研究中，中国入选例数占全球总例数的13%。与依诺肝素相比，利伐沙班使总VTE、重大VTE发生的相对危险度分别下降94%（P<0.001）和89%（P=0.004），而出血性事件与前者相当。其中，中国亚组的结论为，中国人群的疗效和安全性与总体研究人群完全一致，即延长疗程的利伐沙班预防全髋关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝素，且行全髋关节置换术的患者可从延长疗程的预防中显著受益，此外，两者的安全性相当。

    在RECORD3研究中，中国入选例数占全球总例数的6.4%。与依诺肝素相比，利伐沙班使总VTE发生的相对危险度下降48%（P=0.175），两组间均无重大VTE发生，且两组间出血性事件发生率相当。中国亚组的结论为，中国人群的疗效和安全性与总体研究人群相一致，即利伐沙班预防全膝关节置换术后VTE的疗效优于依诺肝素，两组出血事件发生率低且相当。

    上述两项RECORD研究的中国人群亚组分析结果证实，利伐沙班（术后6～10小时，10 mg口服，每日1次）预防VTE的疗效优于依诺肝素，安全性与之相当。

    按照《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐，对行全髋关节、全膝关节置换及髋部周围骨折手术患者，药物预防时间最短10天，可延长至11~35天。利伐沙班是一种理想的抗凝药物，口服、每日1次、无需监测、无需调整剂量，不受食物影响，且使用非常简便。