目的： 为探讨阿甘定（阿德福韦酯/ Adefovir dipivoxil/ ADV） 在临床上用于抗病毒、保肝、抗肝纤维化的作用。方法: 将慢性肝炎、肝炎肝硬化患者分为两个组，阿甘定治疗组和苦参素胶囊治疗组进行比较。结果: 阿甘定治疗组HBV-DNA下降较快，转阴比例较高，ALT 正常和肝纤维化指标改善的效果都比较好。阿甘定对发YMDD变异的病例同样有效。结论: 口服阿甘定方便，抗病毒作用可靠，并能改善肝功能，抗肝纤维化，无相关抗药性，耐受性和安全性良好，可作为临床抗病毒的首选药物。

【关键词】  阿德福韦；抗病毒；保肝；抗肝纤维化

Observation on the Therapeutic Effect of ADV on HBV

Qin Hou-Ji，Qin Xue-ying，He Yan-Zhuan，et al.

Department of Infection Disease，Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities，Baise 533000，China

【ABSTRACT】 Objective: The main purpose of this paper is to further investigate the antiviral，liver-protectionanti-hepatic-fibrosis efficacy of ADV （Adefovir dipivoxil） in clinical treatments.Methods:  In our study，patients with chronic hepatitis and cirrhosis were divided into two comparable groups，ADV treatment group and oxymtrine-treatment group，to observe and idcntify the efficacy of ADV.Results: Clinical treatment results indicate that ADV-treatment group achieved amorer apid fall in HBV-DNA a higer rate of HBeAg seroconversion and better efficiency inALT normalization and fibrosis regression，ADV is also effective for YMDD mutant cases.It is concluded that oral ADVis convenient and had good antiviral impacts.Conclusion: It can improve the liver function，regress hepatic fibrosisand no significant drug interactions have been observed.It may become the first choice for clinical antivival treatment.

【KEY WORDS】 Adefovir dipivoxil;Antiviral;Liver-protection;Anti-hepatic-fibrosis

从2007年6 月至2008年6月，临床上使用阿甘定（阿德福韦酯/ Adefovir dipivoxil/ ADV）后，发现乙肝患者HBV-DNA 很快下降并转阴，转氨酶复常。公认拉米呋定和苦参素有较好的抗病毒作用，为进一步研究阿甘定临床疗效，我们采用阿甘定或阿甘定联用干扰素治疗慢性乙型肝，并设立对照组对比观察，重点观察其抗病毒、保肝、抗肝纤维化效果。

1 资料与方法

1.1 资料来源

 我院门诊和住院的临床诊断符合研究入组原则的98 名患者。

1.2 一般情况

 入组98 例乙肝患者中男性86 例，女性12例，最小年龄16 岁，最大68岁，平均年龄34岁。治疗组56例，其中慢性肝炎51 例，肝炎肝硬化代偿期5 例，25 例HBeAg 阳性，3 例发生YMDD 变异；对照组42 例，其中慢性肝炎39 例，肝炎肝硬化代偿期3 例，19 例HBeAg 阳性。

1.3 研究方法

采取随机、对照、回顾方法。

1.3.1 临床诊断标准

按中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会于2005年联合修订《病毒性肝炎防治方案》的标准。

1.3.2 临床治疗方案

治疗组56 例，其中41例（包括10例HBeAg 阳性）患者单用阿甘定（福建广生堂药业有限公司研制，国药准字H20070198）组（10 mg/日），另15 例HBeAg 阳性患者给予阿甘定联合干扰素（迪恩安，辽宁卫星生物制品研究所，300万U或600万U 肌肉注射，开始半月每日注射以后隔日注射）。对照组42 例，其中30 例（包括7 例HBeAg 阳性） 单用苦参素胶囊（江苏正大天睛药业股份有限公司200mg，3次/日），另12 例HBeAg 阳性患者用苦参素联合拉米夫定［葛兰素史克（中国） 投资有限公司生产100mg/日］。治疗组和对照组所有病例均联合保肝药，肝功能改善后逐渐停用保肝药，肝功正常后仅用抗病毒药。

1.3.3 观察项目

将乙肝病毒e 抗原（HBeAg），HBV-DNA，转氨酶（ALT、AST），胆红素升高，肝纤维化指标：Ⅲ型前胶原（ⅢC）、Ⅳ型前胶原（ⅣC）、层粘蛋白（LN）、透明质酸（HA）作为观察指标。每治疗一个月复查一次HBV-DNA和肝功能，每3月复查一次HBeAg，肝纤维化指标。

1.3.4 检测方法

HBV-DNA 的检测用中山大学安达基因股份有限公司生产的乙型肝炎病毒（HBV） 核酸扩增（PCR） 荧光定量检测试剂盒;HBeAg 的检测用北京北方生物技术研究所提供的乙型肝炎病毒e 抗原定量诊断试剂盒;肝纤维化指标检测用上海海研医学生物技术中心生产的免疫分析试剂盒。

1.4统计方法

采用χ2 检验、Fisher，Exact Test。

2 结果

2.1 HbeAg

在治疗6 个月时有效率依次为联用干扰素组> 单用阿甘定组> 对照组，阿甘定对HBeAg 阴转用百分比分析似乎有效，联用干扰素后效果似乎更好，但无统计学意义P>0.05。

2.2 治疗组HBV-DNA
   
在治疗早期就有应答，治疗1个月时半数以上的病例应答，单用阿甘定组与联用干扰素组疗效相似P>0.05 可能因为联用干扰素组全都伴有HBeAg 阳性有关，治疗组治疗6 个月时就有90 %的病例完全应答，对HBV-DNA 的应答与病毒滴度无明显关系（P>0.05），但与HBeAg 有关，HBeAg 阳性时其HBV-DNA 应答率低，HBeAg 阴性时其HBV-DNA 应答率高。治疗组HBV-DNA 应答率高于对照组（表1） P<0.001。表1  治疗组与对照组HBeAg、HBV-DNA疗效比（略）注:两组比较，﹡P>0.05;﹡﹡P<0.001
   
2.3 单用阿甘定组

对转氨酶及黄疸早期生效 6个月时全部复常，疗效优于对照组（表2） P<0.05。单用阿甘定与联用干扰素对肝纤维化改善似无明显关系，但治疗组对改善肝纤维优于对照组（表2） P<0.05。治疗组的肝炎肝硬化患者病情明显改善，对照组的肝炎肝硬化患者病情大多稳定，1例加重发展致失代偿而死亡。表2  治疗组与对照组肝纤维化与ALT疗效比（略）注:两组比较，﹡P>0.05

2.4 疗效与副反应

发生YMDD 变异的3 例患者对阿甘定全部应答。在口服阿甘定的所有病例中1例发生阵发性腹痛，未停药，继续服药一个星期后腹痛消失，1 例有脱发现象，其余未见任何不良反应。

3 讨论

3.1 阿甘定可有效使HBeAg 转阴

Marcellin 等在用ADV治疗结束时的HBeAg 消失率及血清转换率为27 %和20 %［1］，我们单用时阴转率达到30 %，联用干扰素后可提高血清HBeAg 阴转率。我们的研究结果比文献报道的要高，可能与我们的病例较少，和/或同时使用抗炎保肝药有关。

3.2 ADV一旦整合进病毒DNA，就能起到链终止剂作用，使服用ADV者的HBV-DNA 水平迅速下降，不反跳。

Delmas J 等报道阿德福韦能抑制共价闭合cDNA 扩增，使HBV-DNA 持续降低，在治疗过程中具有快速持续的抗病毒反应［2］。Marcellin 等用阿德福韦酯降低了血清的HBV-DNA 水平，并使表面抗原转化［1］。我们的研究证明其效果显著，也证明阿甘定对HBV-DNA 有非常好的抑制作用。

3.3 阿甘定使血清ALT恢复正常

Marcellin 等对慢性乙肝用阿德福韦酯治疗48 wk 后，导致了显著的组织学改善，使得转氨酶水平正常化［1］。我们的研究显示ADV 能有效的在抗炎保肝药协助下使ALT 恢复正常，对照组同样使用抗炎保肝药疗效没有治疗组显著。

3.4 YMDD变异的病例对阿甘定全部应答Delaney WE 4th等研究

YMDD变异的部分抵制，使对拉米夫定显示出高水平抵制，然而阿德福韦是抵制这些变异的有效因子［3］，Benhamou 等以ADV 治疗HBV 前C 区或P和核心启动子变异的HBeAg 阴性的慢性乙型肝炎患者，疗程12 周。结果HBV-DNA 水平下降3.59log10，3 例ALT 恢复正常［4］。ADV 无相关的抗药性及基因突变。

3.5 改善肝组织学表现（炎症坏死和纤维化）

对各阶段乙肝患者有效，在HBeAg 阳性和HBeAg 阴性的代偿期肝病患者，乃至肝硬化患者，长期应用安全有效。Marcellin等，也报道用阿德福韦酯治疗48 后，导致了显著的组织学改善［1］。Hadziyanms SJ 等使用阿德福韦酯的患者大部分都降低了坏死性炎症和纤维化活动［5］。

3.6 阿甘定的毒副作用较轻
   
对肾脏没有毒性。韦嘉等［6］研究对阿甘定不良事件和安全性的分析显示，国产阿德福韦酯片（阿甘定）在患者的耐受性、不良事件的发生率与其他已上市的同类药物相似，耐受性和安全性良好。
   
阿甘定在同类产品中具有易吸收、纯度高、质量稳定等三大优势，口服10mg/天，使用方便，疗效确切，有很好的安全性，可作为首选的一线抗病毒药药物。

【参考文献】
1 Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al.Adefovir dipioXil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B［J ］.N Engl J Med 2003;348:808~816
　　
2 Delmas J，Schorr O，Jamard C，et al，Inhibitory effect of adefovlr on viral DNA synthesis and covalently closed circular DNA for mation induck hepatitis B virusfected hepatocytes in vivo and in vitro［J］.Antimicrob Agents Chemothler，2002;46:425~433

3 Delaney WE 4th，Edwards R，college D，et al.Cross-resistance testingof antihepadnaviral compounds using novel recombinant baculov liruseswhich encode drug-resistant stains of hepatitis B virus［J］.Antimicrob Agents Chemother，2001;45:1705~1713

4 Benhamou，Bochet M，Thibault V，et al.Safety and efficacy of adefovir dipivoxilin patients co-infected with HIV-1 and lamivudne-resistanthepatitis B virus an-open label pilot study［J ］.The Lancet，2001;358（9283）:718

5 Hadziyanns SJ，Tass opoulos，Heathcote EJ，et al，Adefovir dipvoxil for the treatment of hepatitis B eantigen-egative chronic hepatitis B［J］.NEngl Med，2003;348:800~807