| 治疗拉米夫定失效的HBeAg阳性慢性乙肝患者,恩替卡韦在改善组织学方面优于拉米夫定ETV-026试验是一项国际多中心、随机双盲、对照研究,观察拉米夫定失效患者更换为恩替卡韦(ETV1 mg qd)后与继续服用拉米夫定(100 mg qd) 的疗效对比。结果显示,拉米夫定失效的慢性乙肝患者换用恩替卡韦治疗,肝脏坏死性炎症的改善和纤维化的逆转优于继续服用拉米夫定。发生拉米夫定耐药突变后不宜继续拉米夫定治疗.
虽然拉米夫定已广泛用于治疗慢性乙肝,但由于拉米夫定耐药性突变发生率高,故其临床疗效受到限制。拉米夫定耐药突变的发生使得病毒对拉米夫定的敏感性降低。目前在临床上一般采用的做法是,出现耐药后继续拉米夫定治疗,但最近有文献对此提出质疑。
Liaw等对出现拉米夫定耐药突变后继续服用拉米夫定的患者(66例)和终止拉米夫定的患者(68例)进行了随访。结果显示,在12个月随访期间,继续治疗组患者肝炎反跳和肝功能失代偿发生率分别为67%和11%,停药组分别为54%和7%(P>0.05);继续治疗组和停药组HBeAg血清转换率分别为19%和35%(P=0.08);12个月时,继续治疗组48例(73%)患者血清HBV DNA水平增高,停药组22例(33%)患者血清HBV DNA水平增高,但39例患者HBV DNA水平降低。因此研究者认为,出现拉米夫定耐药突变后继续拉米夫定治疗没有益处。
ETV-026研究设计方案
在ETV-026研究中,286例拉米夫定耐药HBeAg阳性的患者按照1∶1随机分组,分别服用ETV 1 mg qd(141例)或继续拉米夫定 100 mg qd(145例)治疗52周。全部患者在随机分组前均接受拉米夫定治疗,随后被指定继续拉米夫定治疗或立即更换为恩替卡韦。在基线和第48周时,由一位不知晓治疗药物和治疗前后顺序的首席组织病理学家评价肝脏活检标本。
患者主要入选标准为:年龄≥16岁,筛查前明确的HBV病毒血症持续4周以上,或HBV DNA≥1.5×106 拷贝/ml(经PCR测定),筛查时HBV DNA≥3 MEq/ml(经bDNA测定),HBeAg阳性,血清ALT为1.3-10×ULN,筛查时或随机分组前52周内,活检证实慢性乙肝,处于乙肝代偿性肝病阶段,无HIV、HCV或HDV混合感染。
拉米夫定失效定义为:拉米夫定治疗≥36周后,HBV DNA阳性持续存在(经bDNA测定),或采用拉米夫定治疗时出现病毒学反跳,或停用拉米夫定后HBV病毒血症复发,并在重新开始拉米夫定治疗后不消失,或证实出现拉米夫定耐药突变和HBV病毒血症。
主要疗效终点为:第48周,各治疗组出现组织学改善的患者比例,组织学改善定义为Knodell坏死性炎症评分比基线降低≥2分、且纤维化未加重(纤维化加重定义为Knodell纤维化评分升高≥1分);次要组织学终点为:利用Ishak评分系统发现肝脏纤维化改善的患者比例,纤维化改善定义为第48周的肝脏活检纤维化评分与基线相比降低≥1分。
研究结果
两个治疗组患者人口统计学特点和基线组织学评分相似,两组Knodell坏死性炎症评分的平均基线值均为6.5;恩替卡韦组和拉米夫定组Ishak纤维化评分的平均基线值分别为2.3和2.2。208例(73%)具有可评价的配对基线活检标本和第48周活检标本(恩替卡韦组110例,拉米夫定组98例)。在基线时,5%恩替卡韦组患者和7%拉米夫定组患者经Ishak评分发现没有纤维化(评分=0),6%恩替卡韦组患者和4%拉米夫定组患者经Ishak评分发现肝硬化(评分=6)。
研究结果显示(见表1),恩替卡韦组出现组织学改善(Knodell评分:坏死性炎症的改善≥2分,且纤维化未加重)的患者比例为55%,拉米夫定组仅为28%(P<0.0001,见图1)。依据地区进行分层分析时,恩替卡韦仍具有优势,亚洲恩替卡韦组患者的组织学改善应答率最高(68%),其次为南美洲(67%)。
在各亚组中,服用恩替卡韦患者的组织学改善的比例始终优于拉米夫定组,包括亚洲人(P=0.008)、非亚洲人(P=0.0051)、ALT<2.6×ULN(P=0.0236)、ALT≥2.6×ULN(P<0.0001)、有拉米夫定耐药突变的患者(P=0.0003)。
恩替卡韦组Ishak纤维化评分的改善也更佳,发生改善的患者比例在恩替卡韦组为34%,拉米夫定组为16%(P=0.0019)。不仅如此,恩替卡韦组纤维化加重的患者比例也低于拉米夫定组(11%对26%,见图2)。根据地区和种族进行分层分析时,恩替卡韦组Ishak纤维化评分改善仍有优势,仍然是服用恩替卡韦的亚洲患者纤维化改善比例最高。
小 结
●第48周时,恩替卡韦1.0 mg qd组中出现组织学改善的患者比例显著高于拉米夫定100 mg qd组;
●当依据地区、种族或基线ALT分层时,恩替卡韦仍然具有优势;
●第48周时,恩替卡韦1.0 mg qd组中出现Ishak纤维化评分改善的患者比例显著高于拉米夫定组;
●以上数据显示,拉米夫定失效患者立即更换为恩替卡韦1.0 mg治疗,能够使肝脏组织学表现比继续拉米夫定治疗得到更大改善。
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