胰高血糖素样肽1（GLP-1）对胰岛β细胞的保护效应是近年来研究的热点。既往在体外试验和动物研究中均已经证实，使用GLP-1类似物（如利拉鲁肽等）可以增加胰岛β细胞总量，其机制可能包括抑制胰岛β细胞凋亡、促进胰岛β细胞增殖、诱导胰腺干细胞向胰岛素分泌细胞分化等。研究GLP-1对胰岛β细胞的保护作用可能会涉及到2型糖尿病、1型糖尿病（尤其是成人隐匿性自身免疫性糖尿病）、胰岛移植术后等状态下的胰岛β细胞存活情况。本文将主要讨论GLP-1在胰岛移植中应用前景方面的相关研究结果。

　　GLP-1在胰岛移植患者中的研究数据
　　胰岛移植可以改善1型糖尿病患者的血糖控制，并且可使患者需要胰岛素治疗的剂量减少，甚至使患者完全摆脱对胰岛素治疗的依赖。既往的研究显示，移植后胰岛对血糖升高引起的胰岛素分泌反应功能受损，主要是由于功能性胰岛β细胞总量不足所致。

　　作为一种肠道内分泌细胞所产生的肠促胰素，GLP-1在正常个体和2型糖尿病患者中均已经被证实可显著增强葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌反应，但其对胰岛移植后患者的胰岛素分泌是否存在类似的有益效应，目前尚缺乏足够的认识。

　　临床研究
　　冯（Fung）等1在9例接受胰岛移植的1型糖尿病患者中进行了一项有关GLP-1对胰岛素分泌影响方面的研究。这些胰岛移植患者在末次移植1个月后进行高糖钳夹试验，并且在2小时高糖钳夹试验的第二个1小时期间输注GLP-1。结果显示：在胰岛移植的患者中，GLP-1对移植胰岛仍然具有增强葡萄糖刺激胰岛素分泌的作用，只不过反应幅度低于正常人群而已。

　　另外，里克尔斯（Rickels）等2在5例门静脉内胰岛移植患者和6例门静脉回流的胰腺移植患者中也进行了GLP-1效应的评估，同样也证实了胰岛移植患者在输注GLP-1时可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌反应（图1），降低血糖水平，但输注GLP-1在胰腺移植患者中的效应似乎更强，反映了两种移植之间胰岛β细胞总量存在差别。

              图1 胰岛移植术后患者输注GLP-1，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应
　　上述两项研究提示，以GLP-1为基础的治疗药物可能有望作为胰岛素治疗的替代方法，用于胰岛移植后仍然需要降糖治疗的患者。
　　GLP-1在胰岛移植患者中具有潜在应用价值的其他原因还包括某些来自体外研究和动物研究的证据：① GLP-1可抑制人类胰岛β细胞凋亡3，故其在胰岛移植物制备期间可能有助于保持离体胰岛的活力，并且提高分离胰岛的产量；② GLP-1还可促进人类胰岛β细胞的增殖和新生4，故可能保持或增加胰岛移植术后患者的β细胞总量。
　　利拉鲁肽在胰岛移植中研究数据
　　利拉鲁肽是首个每日注射1次的GLP-1类似物，与GLP-1同源性高达97%。利拉鲁肽在2型糖尿病患者中已被证实可保护胰岛β细胞功能，其在胰岛移植研究中也具有某些体外试验和动物研究的证据。

　　动物研究

                        图2 利拉鲁肽缩短小鼠胰岛移植后血糖恢复正常的时间

                                 图3 利拉鲁肽减少小鼠胰岛移植中β细胞凋亡
　　梅拉尼（Merani）等5在糖尿病小鼠中进行边缘数量的同种异体胰岛移植，并利用该模型观察利拉鲁肽疗效。结果显示：移植后立即开始利拉鲁肽治疗组小鼠血糖恢复正常时间显著缩短（图2），即便在使用西罗莫司（抗免疫排斥药物）的情况下也如此。移植后立即启用利拉鲁肽使葡萄糖耐量显著改善，移植后90天再开始治疗则无明显改善。移植后48h，利拉鲁肽组中移植胰岛的β细胞凋亡率显著降低（图3）。此外，利拉鲁肽可改善葡萄糖依赖性胰岛素分泌，促进移植胰岛中β细胞增殖。这提示在同种异体胰岛移植小鼠模型中，移植后立即开始长期利拉鲁肽治疗对移植物存活和功能具有益效应。

　　伊曼莫尼（Emamaullee）等6在边缘数量猪胰岛自体移植模型中观察利拉鲁肽疗效。结果显示：与利拉鲁肽孵育可使长时间培养的猪胰岛存活和功能得到改善。在自体胰岛移植后，大多数动物（赋形剂组83%，利拉鲁肽治疗组80%）都不需要使用胰岛素治疗。尽管利拉鲁肽治疗并未使不依赖胰岛素的患者比例和血糖控制水平得到改善，但移植后早期使用利拉鲁肽可显著增加胰岛素分泌和快速时相胰岛素分泌反应。这提示，早期给予利拉鲁肽治疗可增强自体移植猪胰岛的β细胞功能。

　　体外试验
　　人类胰岛离体培养可使胰岛丧失约10%~20%，有时这可能是导致移植效果不佳的因素。托索（Toso）等7研究了利拉鲁肽在人类胰岛体外培养中的影响。结果显示：人类胰岛体外培养24 h和48 h，利拉鲁肽组胰岛数量显著高于对照组，并且胰岛体积较大。利拉鲁肽孵育24 h可降低β细胞凋亡率，这可能是其保持胰岛数量和形态的机制之一。此外，将人类胰岛移植到小鼠体内后，利拉鲁肽治疗可改善移植物存活，提示胰岛移植后应继续使用利拉鲁肽。这表明，利拉鲁肽对离体培养的人类胰岛具有益效应，可保持胰岛数量，为设计有关利拉鲁肽在临床胰岛移植中作用方面的临床研究奠定了基础。

　　GLP-1及其类似物（如利拉鲁肽）对胰岛β细胞功能的有益效应，不仅在2型糖尿病患者中得到证实，而且在胰岛移植研究中也获得某些证据。对于接受胰岛移植的1型糖尿病患者，GLP-1可改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌，从而实现血糖的良好控制，提示GLP-1类似物在胰岛移植术后患者中有望作为胰岛素治疗替代方法。动物和体外研究显示，利拉鲁肽可抑制小鼠胰岛移植物β细胞凋亡，促进β细胞增殖，改善葡萄糖依赖性胰岛素分泌，从而改善胰岛移植术后小鼠血糖控制；利拉鲁肽可防止人类胰岛长时间体外培养过程中出现的细胞凋亡和胰岛丢失，利拉鲁肽还可改善人类胰岛在移植到动物体内之后的存活和功能。上述研究为利拉鲁肽未来用于治疗胰岛移植患者提供了强有力的支撑。另一方面，GLP-1及其类似物在胰岛移植中的β细胞保护作用证据同样也为相关药物在2型糖尿病患者中的临床应用提供了有益的借鉴。利拉鲁肽在2型糖尿病患者中的大规模Ⅲ期临床试验（LEAD研究）已证实，利拉鲁肽可改善2型糖尿病患者胰岛β细胞功能，为延缓患者病情的持续进展带来了新的曙光。

■参考文献
1. Fung M, et al. Diabetes Res Clin Pract 2006,74:189-93.
2. Rickels MR, et al. J Clin Endocrinol Metab 2009,94:181-9.
3. Farilla L, et al. Endocrinology 2003,144:5149-58.
4. Suarez-Pinzon WL, et al. Cell Transplant 2008,17:631-40.
5. Merani S, et al. Endocrinology 2008,149:4322-8.
6. Emamaullee JA, et al. Endocrinology 2009,150:2145-52.
7. Toso C, et al. Transpl Int 2010,23:259-65.