【摘要】　
目的　探讨重组人生长激素(rhGH)对青春期前特发性生长激素缺乏症(IGHD)患者的疗效。方法　对3家医院的63例IGHD以rhGH进行治疗，每晚临睡前皮下注射0.1 IU/kg共6个月。结果　63例患儿身高平均增加(7.0±1.6)厘米，年生长速度由治疗前的(2.9±0.9)厘米/年，增加到(14.0±3.2)厘米/年，身高标准差计分(SDS)由治疗前的(-4.8±1.7)变为(-3.9±1.6)；体重也明显增加，但对骨龄无明显促进作用。治疗期间有39.7%的患儿出现亚临床甲状腺功能低减，22.4%的患儿于注射局部曾出现短暂的红肿或痒等，7.9%的患儿出现血清ALT轻度升高，但所有这些现象均未影响患儿体格的线性增长。结论　rhGH是治疗IGHD的一种安全、有效的促生长药物。

A prospective study of therapeutic effect ofrecombinant human growth hormone in idiopathic growth hormone deficient children before adolescenceQIN Shuwen,SHI Yifan,WANG Defen,et al.

Department of Endocrinology,Peking Union Medical College Hospital,Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing,100730

【Abstract】　Objective　To assess the efficacy of recombinant human growth hormone (rhGH), produced by Shanghai Institute of Cell Biology, in idiopathic growth hormone deficient (IGHD) children before puberty.Methods　This noncomparative multicentre prospective study included 63 children (7 girls and 56 boys) with IGHD, who were treated with daily sc injections of rhGH (0.1 IU/kg) before sleep for six months.Results　The mean height, mean growth velocity and mean height SDS increased from (119.7±11.8)cm, (2.9±0.9)cm/year and -4.8±1.7 to (126.7±114.4)cm, (14.0±3.2)cm/year and -3.9±1.6, respectively (P＜0.05).At the same time, the mean weight also increased strikingly, but no advanced bone maturation was noted. During the course of rhGH therapy, there were 39.7%, 22.4% and 7.9% patients suffering from subclinical hypothyroidism, local reactions in injection sites and slight increment of the serum ALT levels respectively. All of these phenomena had no effect of their linear body growth.Conclusion　rhGH appears an effective and safe drug for promoting growth in IGHD.

【Key words】　Idiopathic growth hormone deficiency　　Recombinant human growth hormone

(Chin J Endocrinol Metab, 1999,15:8-11)

身材矮小是严重影响人的生活及工作的一种疾病，其中10%～20%是由于生长激素部分或完全缺乏(GHD)所致。特发性GHD(IGHD)并不是一种少见的疾病，北京协和医院普查的结果表明IGHD在10万北京城区中小学生中的患病率是1/8646〔1〕。IGHD的临床特征明显，诊断并不困难。由于GH具有十分严格的种属特异性，IGHD患儿必须采用人生长激素(hGH)治疗。hGH能够促使患儿体格线性生长，从而使其身高增加。为观察上海细胞生物学研究所研制的重组hGH(rhGH)对IGHD的疗效和安全性，在北京、上海及天津的3家医院进行了多中心、开放、自身对照、前瞻性的Ⅱ期临床研究。研究所用的rhGH含191个氨基酸，已经中华人民共和国卫生部许可〔批准文号为(95)制申体第13号〕。

对象和方法

一、对象

1.纳入标准：

(1)年龄：超过4岁的男女患儿。

(2)青春期前：男孩睾丸体积≤4毫升，女孩乳房Tanner分期为I期。

(3)身高：与同地区同年龄同性别正常中国儿童比较，身高标准差计分(SDS)≤-2.0者。(1987年版“中国学生体质与健康研究”)

(4)生长速度：6个月以前的治疗前生长速度≤4厘米/年者。

(5)骨龄：骨龄判断标准根据Greulich-Pyle骨龄图谱，男女性均≤13岁，且须比实际年龄≤2岁以上。

(6)甲状腺功能：血T4、T3及TSH水平必须在正常范围，伴有甲状腺功能低减患者须已进行甲状腺激素替代治疗，且血T4及T3水平已稳定在正常水平至少三个月。

(7)hGH兴奋试验：两项hGH兴奋试验的血GH峰值均＜10μg/L。所采用的试验可为：精氨酸、左旋多巴、可乐宁或胰岛素低血糖试验(精氨酸和胰岛素试验必须有一个)。

(8)必须从患者及/或父母/监护人处获得书面知情同意书。

2.对象：依据上述标准共纳入青春期前IGHD患儿67人，其中男孩59人，染色体检查均为46XX的女孩8人。67　人中围产期异常者　39人，占58.2%，其中单纯足先露16人，臀位产9人，产后窒息5人，胎位异常合并产后窒息9人。在治疗期间有4人(1例女孩，3例男孩)退出治疗。退出治疗的原因1例是对治疗效果不满意；另3例是因其家庭自身的原因，与治疗效果无关。坚持完成6个月治疗的63例患儿在进行hGH兴奋试验时，GH峰值均≤10μg/L，其中GH完全缺乏(GH峰值＜5μg/L)者有56人，占89.6%，GH部分缺乏(GH峰值5～10μg/L)有7例，占10.4%。坚持完成6个月治疗的63例患儿的一般情况见表1。

表1　63例IGHD患儿用rhGH治疗前一般情况

Tab 1　General data before treatment with rhGH in 63 cases of IGHD

项目	x±s	(范围) 　　(Range)
Item
年龄(岁)	10.4±3.3(7.3～21.1)
Age(yr)
	6.4±2.7(1.5～13)
骨龄(岁)
Bone age(yr)	0.5±0.2(0.2～0.9)
骨龄/年龄	119.7±11.8(91.9～146.7)
Bone age/age
	-4.8±1.7(-2.4～-9.8)
身高(厘米)
Height(cm)	2.9±0.9(0.4～4.0)
身高标准差计分	25.4±7.9(10.0～49.0)

二、方法1.用药方法：每位纳入治疗组的患儿连续用rhGH治疗6个月，为注射用消毒冻干粉剂，每瓶含rhGH 4IU，使用剂量为0.1 IU·kg-1.d-1，睡前皮下注射。

2.检测方法：患儿于治疗前及治疗3及6月时到医院进行体格检查，由专人记录体重并用同一身高测定仪测三次身高，结果取平均值，并取血测血清T4、T3、TSH、抗rhGH抗体及IGF-1水平，同时进行肝肾功能、血尿常规的检查，拍X光片查骨龄。其中血清抗rhGH抗体由上海细胞生物学研究所在同一批内用放射免疫分析法(RIA)测定，抗体含量≥0.25mg/L为抗体阳性，测定的批内变　异系数为9.3%，血清IGF-1水平由北京协和医院用RIA在同一　批内测定，测定的批内变异系数6.8%～9.3%。骨龄片由北京协和医院的同一位放射科医生进行阅片。

3.身高SDS的计算方法：(患儿身高——同地区、同性别、同年龄正常儿童身高的均值)÷同地区、同性别、同年龄正常儿童身高的标准差，正常儿童身高的资料选自“中国学生体质与健康研究”，1987年版。

三、统计方法

数据以均数±标准差(±s)表示。数据的统计分析采用配对自身t检验及非配对t检验。以P＜0.05为具有显著性。

结果

一、rhGH促生长的效果

1.在用rhGH对63例青春期前IGHD患儿为期6个月的治疗中，证实此药对这些患儿体格的线性生长有显著影响(P＜0.05)。63例患儿治疗前身高为(119.7±11.8)厘米，生长速度为(2.9±0.9)厘米/年，治　疗最初3月　的身高增长速度为(14.5±4.4)厘米/年，较后3月的(13.4±4.3)厘米/年快(P＜0.05)，计算半年时间总的生长速度为(14.0±3.2)厘米/年。治疗6个月后身高平均增加(7.0±1.6)厘米，身高SDS　从治疗前　的-4.8±1.7变为-3.9±1.6，体重也由治疗前的(25.4±2.9)公斤增加至(28.4±8.3)公斤。治　疗前后骨龄　分别为(6.4±2.7)岁及(7.1±2.6)岁，治疗对骨龄的增加无明显的促进作用(P＞0.05)。

2.rhGH对血清IGF-1水平升高的作用：对北京及天津两家医院的35例患儿进行血清IGF-1水平的检测，治疗前血清IGF-1水平为(12.4±11.1)μg/L，治疗3月及治疗6月时血清IGF-1水平分别为(53.7±44.9)μg/L及(46.2±41.7)μg/L，均较治疗前有明显升高(P＜0.05)，而且在治疗3月时血清IGF-1升高较治疗6月时更明显(P＜0.05)。

二、临床症状体征的变化

1.1例患儿在治疗期间出现夜间遗尿，停药后上述症状消失。另2例患儿在治疗期间曾出现短暂的眼睑及颜面或下肢轻度水肿，2～3周后消退，均不伴有血、尿、电解质及肾功能检查的异常。

2.2例治疗结束时年龄分别为13.3岁及13.4岁的女性患儿其乳房由Tanner分期的I期分别进展至Ⅲ期及Ⅱ期，其余5例女性患儿未观察到明显的乳房发育，所有女性患儿在治疗过程中均无月经来潮，体检阴毛仍为I期。56例男性患儿治疗结束时睾丸体积略见增大，左右睾丸体积分别由治疗前的(1.9±0.7)毫升及(1.8±0.7)毫升增至治疗后的(2.2±0.2)毫升及(2.2±0.2)毫升(P＜0.05)，但仍均小于4毫升。

三、临床安全性评价

1.rhGH治疗对垂体甲状腺轴的影响：63例患儿在用rhGH治疗3月时取血检查发现19例呈亚临床甲状腺功能低减(即血清T4水平降至45μg/L以下，不伴有血清T3及TSH浓度的改变，临床上无甲状腺功能低减的表现)，立即给予甲状腺片补充治疗；在为期6个月的治疗中共有25例(39.7%)患儿出现亚临床甲状腺功能低减，他们治疗6月时的生长速度(14.8±3.4)厘米/年并不低于其他38例血清T4一直正常患儿的生长速度(13.5±3.0)厘米/年，(P＞0.05)。

2.rhGH治疗的副作用：
(1)全　身反　应：5例(7.9%)患儿在治疗期间出现血清谷丙转氨酶(ALT)升高超过正常范围，其中北京有2例，上海有3例。北京的2例分别在治疗的第3个月及第6个月发现血清转氨酶升高，但他们的血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)保持为阴性，停药的3月后复诊检查血清转氨酶恢复正常。上海的3例患儿中，1例是在治疗6月时发现血清ALT升高，停药3月后血清ALT正常；另2例患儿在治疗的第3月时血清ALT水平升高超过正常范围，其中1例是在治疗期间感染了乙型肝炎，血清HBsAg由阴性转为阳性，另1例是在治疗前及治疗中血清HBsAg一直为阳性，此2例患儿的血清转氨酶水平在治疗6月时恢复正常。此5例患儿治疗6月后的身高增加了(7.3±0.5)厘米，生　长速度升为　(14.6±1.0)厘米/年，与57例血清ALT正常的患儿比较〔治疗6个月后身高增加了(7.0±1.6)厘米，生长速度为(13.9±3.2)厘米/年〕无差别(P＞0.05)。另有，治疗3月时查血清ALT升高，治疗6月时血清ALT恢复正常者，该患儿的身高增加未受影响。在治疗期间所有患儿的血尿常规及肾功能均保持正常，治疗前后各项指标均无统计学差异(P＞0.05)，见表2。

(2)局部反应：包括退出治疗的在内，有15例(22.4%)患儿于注射局部出现反应——“皮疹”(红斑或红肿、痒或不痒、少数略痛及皮肤硬)，局　部反应范围　约1.5cm×3.5cm，其中10例在刚注射的前1～14天内出现，短则持续1～2天，长则2周；另外5例当中，1例在6个月的治疗期内反复出现，持续1～2天；1例在治疗最初3月内反复出现，3～4天消退；余下3例患儿仅在后3月治疗的头一天出现，持续2～5天。局部有反应的15例患儿与52例无反应的患儿治疗前生长速度〔(3.0±0.9)厘米/年对(2.0±0.9)厘米/年〕及治疗后生长速度〔(14.0±2.7)厘米/年对(14.0±3.3)厘米/年〕无差别(P＞0.05)。(3)血rhGH抗体含量的测定：1例曾用过其他生长激素的患儿在治疗前血清抗rhGH抗体阳性，但在治疗第3及6月时转为阴性。对同意取血的患儿标本进行检测，在治疗3月及　6月时分别　为19/50(38.0%)及20/62(32.3%)例患儿血清抗rhGH抗体阳性，其中13例患儿的抗rhGH抗体在治疗的第3及6月时持续阳性。整个治疗期间共有26例患儿查出血清抗rhGH抗体阳性，与37例血清抗rhGH抗体阴性的患儿比较，这些患儿身高的增长并未受到影响。两组患儿治疗前生长速度〔(2.9±0.8)厘米/年对(2.9±1.0)厘米/年〕及治疗后生长

表2　63例IGHD患儿rhGH治疗前后生化指标及血常规检查的变化(±s)

Tab 2　　Changes in biochemical indices and blood routine check-up before and after rhGH treatment in 63 cases of IGHD (±s)速度〔(14.1±3.4)厘米/年对(13.9±3.1)厘米/年〕，P均大于0.05。

讨　　论

项目	治疗前	治疗3月时	治疗6月时
Item	Before	After 3 months	After 6 months
ALT(IU/L)	22.6±11.2	25.5±19.5	25.4±20.7
Cr(mg/L)	0.7±0.2	0.6±0.1	0.7±0.2
BUN(mg/L)	15.6±4.1	13.8±4.9	12.7±4.1
Hb(g/L)	128.2±13.7	124.5±13.6	124.4±16.5
RBC(1012/L)	4.4±0.5	4.4±0.4	4.4±0.5
WBC(109/L)	7.9±2.3	7.7±2.4	7.7±1.9
Plt(109/L)	215.4±65.4	216.0±66.8	213.2±61.4

本研究证实，以0.1 IU·kg-1.d-1皮下注射rhGH能显著提高青春期前IGHD患儿的身高及生长速度，身高SDS也有显著改善；同时能提高血清IGF-1的水平，说明注射rhGH后患儿肝脏及其他靶器官产生的IGF-1增多，rhGH在人体内有明显的生物活性，提示rhGH是治疗IGHD患者的有效药物。

在用rhGH治疗期间：

1.个别患儿出现眼睑、颜面或下肢水肿及夜间遗尿，但血尿电解质及肾功能的检查无异常，提示这些现象可能与GH的水钠潴留作用有关。hGH本身可加速青春期的发育，有人报告其机制是间接通过性腺组织产生的IGF-1及其它生长因子而实现的〔2〕。个别患儿有乳房发育及睾丸体积的变化，但本组例数较少，观察时间不够长，加上患儿年龄不等，尚难下rhGH治疗促进了患儿性腺发育的结论。

2.血清T4、T3及TSH水平的变化：有39.7%的患儿在用rhGH治疗期间出现亚临床甲状腺功能低减，与其他rhGH，如Humatrope〔3〕治疗的结果相近。

关于rhGH治疗IGHD患者出现亚临床甲状腺功能低减的可能机制是：
①患儿已有下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的缺陷，外源性GH使隐匿的中枢性甲状腺功能低减表现出来〔4〕；
②外源性GH治疗使T4的利用及转换增加，但垂体TSH储备不足，因之T4合成下降，导致血清T4水平下降〔5〕；
③使用GH后，由于GH的负反馈作用使生长抑素水平增加，导致垂体对下丘脑释放的TRH反应变迟钝，TSH的分泌受到抑制〔6〕。

3.rhGH治疗的副作用：治疗期间7.9%的患儿出现血清ALT升高超过正常范围，其中1例可能是在用rhGH治疗期间感染了肝炎。尽管这些患儿的肝功能受到了损害，其身高增长不低于其他肝功能保持正常的患儿。22.4%的患儿在注射局部出现“皮疹”，可能与注射过程中操作不熟练，进针浅有关。用Protropin、Somatonorn及Humatrope治疗青春期间IGHD时血清出现抗rhGH抗体的比例分别为30.0%、6.6%及5.0%，在用rhGH期间共有26例患儿血清中查出有抗rhGH抗体，但并不影响这些患儿身高的增长，这与文献报道一致〔7-9〕。

综上所述，rhGH能明显促进青春期前IGHD儿童的身高增长，对骨龄的增长无明显促进作用，未发现有严重的不良反应。因此，该药是一个有效安全可靠的药物。在治疗中39.7%的患儿出现亚临床甲状腺功能低减，但补充甲状腺片后仍能保持较高的生长速度，说明定期监测血清T4水平，及早发现并及时进行补充治疗非常重要。

参考文献

[1]　胞秀兰， 史轶蘩， 高素敏， 等. 北京城区青少年生长激素缺乏侏儒发病率的调查. 中华内分泌代谢杂志， 1991，7：134-136.

[2]　Darendeliler F, Hindmarsh PC, Preece MA, et al. Growth hormone increases rate of pubertal maturation. Acta Endocrinol, 1990,122:414-416.

[3]　唐丹， 王峻峰， 史轶蘩， 等. 重组人生长激素治疗生长激素缺乏症20例. 中华医学杂志， 1997，77：468-469.

[4]　Municchi G, Malozowski S, Nisula BC, et al. Nocturnal thyrotropin surge in growth hormone deficient children. J Paediatr, 1992,121:214-220.

[5]　Demura R, Yamaguchi H, Wakabayashi I, et al. The effect of hGH on hypothalamicpituitary-thyroid function in patients with pituitary dwarfism. Acta Endocrinol, 1980,93:13-19.

[6]　Streck I, William F. Endocrine diagnosis: clinical and laboratory approach. Boston: Little, Brown and Co., 1983.48.

[7]　Job JC. Results of long-term growth hormone replacement therapy in children: When and how to treat? Horm Res, 1990,33:69-76.

[8]　Sun M. Gene-spliced hormone for growth approved. Science, 1985,230:523.

[9]　史轶蘩， 刘蓉， 胞秀兰， 等. Somatonorm治疗特发性生长激素缺乏儿童的初步经验. 中华内分泌代谢杂志， 1989，5：7-10.