作为RAS系统药物中的新成员，肾素抑制剂在临床的应用还刚刚起步，我们期待更多的临床试验对其进一步的评价。

    第二代非肽类肾素抑制剂的研究现状及应用前景

    □广东省人民医院心血管内科   刘惠霞

    肾素-血管紧张素系统（RAS）在血压调节的生理过程中起着极其重要的作用。传统RAS系统包括肾素、血管紧张素（angiotensin,Ang）、血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)、血管紧张素转化酶、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) 以及血管紧张素受体等6种成分。大量基础研究和临床试验已经明确表明，RAS的过度和持续激活，是多种心血管疾病和肾脏疾病发生发展的主要病理机制，阻断RAS的药物对于降低血管事件的发生有重要作用。目前在临床上广为应用的阻断RAS药物主要有两大类，即血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARB），它们在心血管等疾病的治疗上，取得令人瞩目的成绩，挽救了无数的生命。近年来，肾素抑制剂作为RAS阻断剂新的成员在国外问世，为高血压的临床治疗增加了一种新选择[1]。

    肾素抑制剂的作用机制

    在RAS系统的作用流程中，肾素控制着第一个限速步骤。已经知道肾素是一种蛋白水解酶，由340个氨基酸组成，在体内的作用是促进血管紧张素原转化为AngI，血管紧张素原是它的惟一底物，肾素对其生理学底物有高度特异性。研究显示，肾素抑制剂有物种特异性，低浓度时能抑制人和灵长类动物（如绒猴）的肾素，很高浓度时才能抑制实验犬和大鼠的肾素[2]。肾素抑制剂的这种特异性具有临床意义，它可减少与其他底物或药物发生相互作用的可能性，从而减少不良反应。抑制肾素的活性可使RAS的限速过程受限，导致体内AngⅠ、AngⅡ及醛固酮水平下降，进而引起血管舒张，水、钠排出量增加，血压下降。
肾素抑制剂从源头上阻断RAS系统，有效减少AngⅠ、AngⅡ的生成，全面抑制RAS系统。已知使用ACEI或ARB会抑制RAS系统的负反馈机制，最终导致肾素水平以及血管紧张素肽类浓度的增高，表现为使用ARB后AngⅠ和AngⅡ增高，使用ACEI后AngⅠ增高。AngⅠ浓度增高，有可能通过ACE以外的途径（如胃促胰酶）生成AngⅡ，使后者的血浆浓度也增高，出现所谓的“逃逸现象”。而肾素抑制剂能减少AngⅠ的所有下游产物的生成，因此抑制肾素在理论上可能获得超过ACEI和ARB的潜在获益。

    肾素抑制剂研究历程

    第一代肾素抑制剂是拟肽类或肽类。早期以肾素作为靶点进行研究的药物都属于特异性抗肾素抗体的药物，该类药物降压效果与ACEⅠ相似，但因其具有抗原性而不能口服，临床上的应用大受限制。后来人们发现，肾素的酶解作用只与血管紧张素原的N端氨基酸有关，科研人员根据这一发现合成了一些肽类肾素抑制剂，雷米克林（remikiren）是其中之一。该类肾素抑制剂在动物实验中，(静脉注射)显示出了剂量依赖性抑制血浆肾素活性和降低血压的作用。可惜在一个为期8天的临床试验中，高血压患者口服雷米克林后血压降低值并没有统计学意义。同时，研究还显示该类药物相对分子质量大，口服时不易被肠道吸收，进入体内时首过消除作用明显，口服生物利用度不高，且消除半衰期较短，合成费用较高，这些特点使得它们的临床应用价值受到限制。此外，研究人员还利用结构-活性关系，在肽链上进行了更多的非氨基酸取代，得到一些线状和环状的拟肽类，但药动学的特性都不是很理想。也有研究者曾经尝试用环糊精包合药物，制成微囊，期望可以改善药动学特性并提高药效，但最终结果也不令人满意。

    第二代肾素抑制剂是非肽类。研究人员利用结构设计理论，应用晶体结构分析和计算机分子建模技术的方法，使合成出来的化合物活性和药动学特性得到很大改善。经过大量的实验室和临床研究，获得大批令人满意的研究数据，美国FDA最终于2007年3月批准了瑞士诺华公司研制的治疗高血压新药阿利吉仑（aliskiren）上市, 其商品名为Tekturna。这是FDA批准的第一个肾素抑制剂类高血压治疗药物，可单独或与其他降压药联合治疗高血压 [3]。目前市场上出售的Tekturna为含阿利吉仑游离碱150 mg和300 mg的薄膜衣片。其片剂所用的辅料包括下列成分：胶性二氧化硅，交联PVP，羟丙甲纤维素（hypromellose），氧化铁着色剂，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚维酮（povidone），滑石粉和二氧化钛。

    阿利吉仑的药代动力学特点

    阿利吉仑是一种口服有效的非肽类直接肾素抑制剂，化学名为：（2S，4S，5S，7S）-N-（2-氨甲酰基-2-甲基丙基）-5-氨基-4-羟基-2，7-二异丙基-8-［4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）苯基］-辛胺半富马酸盐[4]，分子量为609.8。阿利吉仑口服吸收差（生物利用度约2.7%），半衰期平均23.7小时（20～45小时），适合每天1次给药，口服后1～3小时内血浆浓度达峰，连续给药5～8天后血浆浓度达到稳定状态[5]。阿利吉仑主要以原形物经胆道排泄，吸收后的阿利吉仑约1/4经尿液排泄。由于阿利吉仑不抑制或诱导CYP450系统, 故与华法林、洛伐他汀、地高辛、缬沙坦、氨氯地平、二甲双胍、塞来考昔、阿替洛尔、阿伐他汀、雷米普利及氢氯噻嗪等合用时，不影响这些药物的药代动力学。但阿利吉仑与伊贝沙坦联用时自身血药浓度可以降低50%，与阿拓伐他汀联用时则增加50%，与酮康唑合用增加80%，与环胞霉素A合用时自身血药浓度亦显著增加；而与呋塞米合用时会显著降低呋塞米的血药浓度。

    阿利吉仑的临床试验

    6项随机双盲，安慰剂对照、为期8周的临床试验在轻-中度高血压患者中评价了阿利吉仑单药治疗的降压效果。在这些试验中，共2 730例患者服用阿利吉仑75～600 mg/d，1 231例患者服用安慰剂。试验结果表明，在用药治疗2周内，血压下降85%～90%，150～300 mg/d的使用剂量呈现较好的降压效果，剂量增加到600 mg/d时并不能进一步增强降压疗效。连续使用阿利吉仑1年以上，其疗效与安慰剂组相比较仍有显著差异，停用药物后，患者的血压在几周内逐渐恢复至基线水平，并不会引起血压反跳。据统计，阿利吉仑在黑人患者中的降压效果似乎稍次于白人或亚洲人群。

    在随后进行的一项随机、双盲临床试验中[6]，有687名患者经过26周阿利吉仑及雷米普利治疗（两药均单独使用或与双氢克尿噻联用），两组相比平均收缩压下降分别是17.9与15.2 mmHg（P =0.003 6），平均舒张压下降分别是13.2 mmgHg与12.0 mmgHg（P =0.025）。同时，此研究还观察了停药后4周内血压变化情况，发现阿利吉仑组比雷米普利组降压效果更为持久。因此得出阿利吉仑可以长期降压，并且降压效果在停药后也可持续较长时间，为高血压治疗提供了一种新的选择。

     用法用量

    目前，阿利吉仑推荐起始用量为150 mg每天一次，当血压控制不佳时2周后可增至300 mg每天一次。剂量超过300 mg不仅不增加降压作用, 还可能增加胃肠道不良反应发生率。老年人、糖尿病、肥胖及轻中度肝肾功能不全患者对阿利吉仑均能较好地耐受，初始剂量一般无需调整[7]。有研究表明高脂食物可使阿利吉仑的平均AUC和Cmax分别降低71%和85%[8]，建议空腹服用且服药30分钟以上进食。阿利吉仑口服后，血浆肾素活性可在30分钟内被迅速抑制。

    安全性和不良反应

    临床研究表明[9]，阿利吉仑的不良反应发生率与ARB和ACEI或安慰剂相当，不良反应发生率大都不会随着剂量的增加而增加。因阿利吉仑的作用机制是直接抑制肾素，所以不会像ACEI一样升高循环中缓激肽的水平，一般不会产生血管性水肿和干咳等使患者不易耐受的不良反应。目前，阿利吉仑的安全性已经在至少6 460例患者进行过评价，其中1 740例患者治疗时间超过6个月，1 250例患者超过1年。在许多临床研究中，最常见的不良反应是疲乏、头晕、头痛和腹泻，胃肠道不良反应可能与剂量相关，无严重不良反应。Vaidyanathan等研究比较阿利吉仑300 mg剂量对轻、中、重度肝损伤和健康受检者的安全性和药代动力学，结果显示阿利吉仑引起的肝损伤和健康受检者无显著差异，肝脏疾病患者服用阿利吉仑不需要调整剂量。但阿利吉仑可轻度增加咳嗽的发生率（1.1%，安慰剂组0.6%）。在与赖诺普利或雷米普利比较的研究中，阿利吉仑组的咳嗽发生率约为ACEI组的1/3或1/2。其它较常见的不良反应还包括皮疹（1%）、尿酸升高（0.47%）、痛风（0.2%）和肾结石（0.2%）等，面部、手或全身浮肿的发生率与安慰剂相当。高血钾症罕见，但有研究表明本品在糖尿病患者中与ACE I联用后高钾血症的发生率明显增加， 故对于合并肾功能不全、糖尿病和心衰的患者，同时使用保钾药物和钾补充剂时需注意监测血钾。

    本品禁用于孕妇，因其可能增加胎儿、新生儿的发病率和死亡率，对于孕妇在怀孕的前3个月，被定为C类；而在怀孕后的4～9个月，被定为D类[10]。肾功能不全（即血清肌肝）>117mg/dl（女）、> 210 mg/dl（男），或GFR<30患者(除外有血滤史、肾病综合征、肾血管性高血压者)，在服用此药时需特别谨慎。

    肾素抑制剂的临床应用前景和局限性

    肾素抑制剂是高血压治疗的一种新药，2007年阿利吉仑已被 FDA获准用于治疗高血压，并在2008年1月还批准诺华公司的复方阿利吉仑+氢氯噻嗪（海外商品名为Rasilez）上市。已经完成的临床研究表明，阿利吉仑对轻中度高血压有明显治疗效果，且口服吸收好，半衰期长，耐受性良好，可为高血压治疗提供一种新的选择。但由于目前尚无证据表明肾素抑制剂能够减少心血管病事件，以及不同患者群体，如高龄人群、肾功能不全患者、其他高危患者长期应用的评价，尚需进行以死亡率或其他主要心血管病事件为主要终点的大规模随机临床试验，还需要在大规模随机双盲试验中，“头对头”地直接比较肾素抑制剂与ARB或ACEI的临床效益，同时阿利吉仑和ACEI或ARB联合治疗对RAS完全抑制的潜在危害需要谨慎地评价。作为RAS系统药物中的新成员，肾素抑制剂在临床的应用还刚刚起步，我们期待更多的临床试验对其进一步的评价。

参考文献
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[4]Wood J, Maibaum J, Rahuel J, et al. Structure2based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor [ J ]. Bio Biophys Res Commu, 2003, 308 (4): 698-705.
[5]Novartis Pharmaceuticals Corporation: Tekturna (aliskiren) [R]. NDA212985, February 2007 (T2007205) (T2007206).
[6] Andersen k, Weinberger MH, Egan B.et  al. Comparative efficacy and safety of Aliskiren an oral direct rennin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-month randomized, double blind trial [J]. J Hypertens, Journal of Hypertension, 2008, 26: 589-599.
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[8] Waldmeier F, Glaenzel U, Bernard Wirz et al. Absorption, distribution, metabolism, and elimination of the direct renin inhibitor aliskiren in healthy volunteers. Drug Metab Dispos, 2007; 35 (8) : 1418 – 1428.
[9] Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor , provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo like tolerability in hypertensive patients [J] . Circulation, 2005,111 (8): 1012-1018.
[10]Laustsen G.Aliskiren (Tekturna) a new weapon to battle the silent killer. Nurse Pract, 2007; 32 (7): 6 - 7.