酒精性肝病和肝移植

    对移植前相关因素的分析有助于对移植患者进行选择和评价，并可能通过干预措施改善临床治疗效果，获得肝移植治疗的更大效益。

    □上海交通大学附属第一人民医院消化内科  张汝玲  陆伦根

    酒精性肝病（ALD）是西方国家最常见的肝硬化病因，近年来在我国也有明显的增加趋势。ALD包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。戒酒可显著改善所有阶段患者的组织学改变和生存率，成为ALD治疗的关键。然而，ALD不同发展阶段的治疗侧重点不同。对于终末期酒精性肝病（EALD），由于没有疗效确切的药物，肝移植成为目前唯一有效的治疗手段。EALD肝移植的移植方法与移植后生存率和其他良性非酒精性肝病类似，但在很多方面又有其独特之处。ALD患者移植前的很多因素可影响移植后的治疗效果，对移植前相关因素的分析有助于对移植患者进行选择和评价，并可能通过干预措施改善临床治疗效果，获得肝移植治疗的更大效益。

    ALD肝移植患者的选择

    酒精性肝病是西方国家慢性肝病中行肝移植治疗的第二大指征。尽管如此，大约有95%的EALD患者没有机会接受肝移植治疗。这主要是因为酒精性肝病患者存在“自残”行为、复发可能性大、依从性差以及供体肝脏短缺。
    酒精性肝病的预后比病毒性肝病好，若患者减少或停止饮酒，可提高生存率，但持续酗酒者，病情将进一步恶化，并且影响EALD患者肝移植的治疗效果。目前，对于酒精性肝病患者是否应该行肝移植治疗仍存在分歧。但总的来说，EALD患者在进行仔细的医学、精神心理社会学评估后应同其他原因导致的失代偿期肝病患者一样被列入等待肝移植的候选人名单中。需要补充的是，移植前的评估，包括对长期戒酒可能性的评估非常重要。很多临床资料表明，只要做好移植术前的严格评估和选择，确定行肝移植的合适时机，酒精性肝硬化患者肝移植的治疗效果与良性非酒精性肝病肝移植疗效一样好，有较高的生存率；采取有效预防措施可明显减少患者移植术后酗酒的复发，且术后恢复饮酒并不显著影响肝移植的长期疗效，也不增加移植肝的排斥反应。

    对于EALD肝移植的适应征国内外尚无统一标准。目前普遍认为，在做好术前医学及心理学评估的基础上应给予ALD患者平等的肝移植机会，手术时机应个体化，当EALD患者符合以下条件时应考虑行肝移植手术：戒酒或药物治疗无效；肝脏病变严重或出现终末期肝病表现，如顽固性腹水、反复食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、自发性腹膜炎、肝肾综合征等；怀疑小肝癌存在（单个结节﹤5 cm，1～3个结节﹤3 cm）；无严重的肝外酒精中毒性疾病，如心肌病、坏死性胰腺炎、严重的营养不良、感染等；戒酒6个月以上，并行包括心理学在内的综合评估，确定有较低的术后恢复酗酒倾向。

    现在仍然没有得到明确的一个重要问题是酒精性肝病肝移植的作用，例如有些严重的酒精性肝病患者，估计在戒酒等治疗后肝功能可以恢复，暂不考虑肝移植。

    ALD肝移植患者的术前评估

    EALD肝移植受者术前除了医学评估外，还需要包括心理学在内的综合评估。医学评估包括对肝脏本身的功能评估及对肝脏外的心脏、胰腺、肾脏、神经系统的终末期损害以及全身营养状况的评估。

    Child-Pugh评分系统对于EALD肝移植的术前评估并不理想，判断预后的作用不大。2002年美国器官共享网络（UNOS）将终末期肝病模型（model for end stage liver disease，MELD）作为美国新的器官分配评分系统，取代沿用已久的Child-Pugh评分，用于预测和评定终末期肝病的严重程度和肝病患者等待肝移植期间的死亡危险度。随着对MELD评分的广泛应用、研究和完善，MELD也被用于对肝移植患者预后的判断。

    ALD患者尚伴有其他多器官损害，常见的有心肌病、胰腺炎、营养不良、中枢神经系统损害、感染等。这些疾病将使患者对肝移植术的耐受性下降，感染的易感性增加，增加围手术期的死亡率，降低长期生存率。因此，术前应做相应的检查和评估。心肌病是酒精性肝病患者常见的伴发疾病，它将增加患者肝移植术的风险，因此在移植前必须对患者的心血管状态进行评估。超声心动图和12导联心电图检查可评估患者术中的心血管风险和术后恢复潜力，对疑有冠状动脉疾病者应行心导管检查。营养不良和慢性胰腺炎虽是酒精性肝病多见的伴发疾病，但没有确切的证据显示两者能影响肝移植的疗效。对于中枢神经系统损害，临床上常规行脑CT或磁共振检查，如有结构性坏死表现则可判断预后不良，应慎重考虑肝移植的可行性。
     EALD肝移植术前的心理学评估特别重要，移植术后恢复酗酒可能损害移植肝的功能，影响肝移植治疗的长期疗效。因此，应通过术前对ALD患者进行心理学评估来选择术后恢复酗酒倾向较低的患者施行肝移植，提高肝移植的长期疗效。术后恢复酗酒的高危因素有心理和精神障碍、不稳定性格特征、曾多次戒酒失败、滥用药物习惯、社会关系隔绝等，其他被用于预测患者术后能否坚持长期戒酒的因素包括：术前酗酒的时间、饮酒的家族史、年龄、患者及家庭对酗酒的认同等。目前国内尚无规范的评分系统。普遍认为，术前戒酒6个月是最低标准，即所谓“6个月戒酒法则”被很多移植中心采用，但是，固定的戒酒期不能准确预测肝移植患者将来恢复酗酒的可能性。没有可靠证据显示该法则可提高移植术后生存率，但却有助于改善患者的营养状况、心血管和肾功能，同时提高对手术的耐受并降低术后感染率。经过术前的认真评估和准备后，EALD肝移植患者一般可以维持戒酒状态或保持较低的复发率。据报道，肝移植术后3～5年饮酒复发率为11%～49%，其中仅有一小部分肝移植患者恢复严重的酒精滥用，仅有极少部分患者失访及治疗依从性差。

    ALD患者常合并肝炎病毒感染，我国以乙型肝炎病毒（HBV）多见。两者对肝脏的损害具有相加作用。HBV感染者大量饮酒可加重肝损害，促进ALD的发展，甚至可诱发急性肝功能衰竭；而酒精的慢性毒性作用可增加机体对HBV的易感性。HBV或HCV阳性患者还有较高的癌变危险性，在对ALD患者进行移植前的评估时，必须仔细检查以排除肝细胞癌（HCC），ALD合并HCC者移植后有较高的短期复发率，影响肝移植治疗的长期生存率。预防HBV再感染对保证移植肝的正常功能具有重要作用。多数学者认为合并HBV感染者确定将接受肝移植治疗后，即应开始使用拉米夫定等抗病毒治疗，术后亦应长期使用。ALD合并HCV感染在我国相对较少见，目前对HCV感染尚缺乏特异性治疗药物，HCV感染者肝移植术后第1年内的感染复发率高达50%。目前多采用利巴韦林联合干扰素预防和治疗肝移植术后HCV感染复发。

    ALD肝移植术式选择和免疫抑制治疗

    临床上最主要的肝移植术式是经典式原位肝移植和背驮式肝移植。在供肝紧缺而患者病情危急时，可行活体部分肝移植术。

    与其他原因引起的失代偿期肝硬化行肝移植治疗一样，防治排斥反应是移植后的重要问题。据报道，酒精相关与非酒精相关肝病肝移植的移植后排斥反应发生率相似。不同肝移植受体具有不同的基础免疫状态，因此如何制定个体化的免疫抑制方案也是临床中的实际问题。临床上常用的免疫抑制剂有皮质类固醇激素、钙神经蛋白抑制剂（CNI）、霉酚酸酯（MMF）、多克隆抗淋巴细胞球蛋白和单克隆抗淋巴细胞球蛋白等，目前多采用多种药物协同作用的免疫抑制方案。尽管免疫抑制治疗的方案不尽相同，但其目的均在于使移植物保持最佳存活状态并使免疫抑制的不良反应降至最低。

    ALD肝移植治疗的预后

    尽管一些资料显示ALD患者肝移植时一般情况差，需要术后更长时间重症监护并需要更多血制品支持，但是酒精相关与非酒精相关性肝病肝移植的整体生存率相似。有研究表明，酒精性肝硬化患者肝移植术后的疗效与其他慢性肝病患者一样，均有较高的长期生存率和良好的生活质量；移植后免疫排斥反应和其他相关并发症的发生率也没有增加。合并HBV、HCV感染及肝癌者预后较差。理论上讲，恢复饮酒将会导致移植肝的再损害和功能衰竭。但经过术前评估和选择后接受肝移植的ALD患者移植后酗酒复发率较低。而且有研究显示恢复饮酒并没有影响肝移植治疗ALD的长期生存率、围手术期死亡率及移植肝排斥发生率，只有极少数患者（1.5%～5%）移植肝的功能丧失与恢复饮酒有关。因此，肝移植是治疗EALD的有效措施。

    EALD肝移植术前的心理学评估特别重要，移植术后恢复酗酒可能损害移植肝的功能，影响肝移植治疗的长期疗效。
    总之，经过认真评估和选择，EALD患者应该被列入肝移植候选者名单。但是，目前我国关于EALD肝移植的临床研究不多，对于肝移植受者的选择、术前评估和恢复酗酒等问题的处理主要是参照西方国家的经验。因此，根据我国EALD肝移植的特点建立标准的治疗规范是目前亟待解决的课题。