酒精性肝病的
     营养治疗和药物治疗

     戒酒是酒精性肝病患者干预措施中最为重要的一条，有更严重疾病的患者，需考虑用药物治疗。

□上海交通大学附属第一人民医院消化内科  董育玮  陆伦根

     酒精性肝病的治疗是基于疾病所处的阶段以及治疗的特异性目标而制定的。肝硬化并发症的治疗，包括肝衰竭（肝性脑病）以及门脉高压（腹水，静脉曲张破裂出血），同非酒精性肝病患者的治疗一样，但需特别关注因酒精而导致的其他器官功能障碍。

     戒酒

     戒酒是酒精性肝病患者干预措施中最为重要的一条（Pessione F，Ramond MJ，Peters L，et al.2003）。研究显示，戒酒可以改善肝损伤的程度和组织学特征，减轻门脉压力及减缓向肝硬化发展的进程，并可提高处于酒精性肝病各阶段患者的生存率（Pessione F，Ramond MJ，Peters L，et al.2003）。然而，在女性患者中上述情况（Pares A，Caballeria J，Bruguera M，et al.1986）的改善可以相对迅速，在66%戒酒患者中，3个月内就可以观察到明显改善（Veldt BJ，Laine F，Guillygomarc''h A，et al.2002）。持续的酒精摄入会导致门脉高压性出血危险性增加。

     复发是处于禁酒各阶段患者的一个主要危险因素（Miguet M，Monnet E，Vanlemmens C，et al.2004）。戒酒超过一年的患者复发率为67%～81%。因此，数个帮助维持戒酒的药物已逐渐被临床应用。其中，二硫化四乙基秋兰姆为最早应用的药物之一。然而，二硫化四乙基秋兰姆有助于禁酒的依据很少，且耐受性差，现已大部分被新的药物所取代。纳曲酮，是一种纯阿片样物质拮抗剂，可以控制嗜酒者对酒精的渴望。但有证据显示它可导致肝细胞损伤。一个在29例随机双盲对照（RCT）中使用纳曲酮和纳美芬（另一个阿片样物质拮抗剂）的系统性回顾显示，使用纳曲酮短期治疗降低了复发的几率（Srisurapanont M，Jarusuraisin N.2005）。阿坎酸是一种新型的药物，与抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）具有相似结构，可降低戒断症状的发生率。但它对生存期的效果目前仍不清楚。当其同心理和支持治疗一起应用时，在维持效果方面显著优于心理和支持治疗。对酒精中毒患者来说，它可以减少复发率，维持戒酒，并可以减轻复发的严重度。它与纳曲酮联合使用是否有其他的效果还存在争议。关于在进展期肝病患者中采用这些干预的数据现仍缺乏。一项在肝硬化患者中开展的随机临床试验提示，使用baclofen，一种γ-氨基丁酸β受体激动剂，可有益于达到和维持戒酒效果（Addolorato G，Leggio L，Ferrulli A，et al.2007）。

     酒精性肝炎的治疗

     戒酒也是治疗酒精性肝炎的最主要措施。对于并发症发生低风险的酒精性肝炎患者（mDF＜32，不伴有肝性脑病，或者MELD＜18分，或者GAHS＜8分）无需急于考虑治疗。住院期间肝脏评分改善，总胆红素下降的患者尤其如此，因其在戒酒和单纯的支持治疗后，肝脏功能可能会自发的改善。然而，对于有更严重疾病的患者，需考虑用药物治疗。

     1.营养治疗

    由于缺乏许多维生素和微量元素包括维生素A、D、B1、B6、叶酸和锌。在酒精中毒患者中普遍存在明显的蛋白质卡路里营养不良。一项对363名酒精性肝炎患者的研究中，根据人体测量和实验室检测结果，100%患者存在蛋白质和/或蛋白质及卡路里的营养不良。且营养不良的严重度与疾病的严重度及结局相关联（Mendenhall CL，Anderson S，Weesner RE，et al.1984）。

     有研究显示，存在肝功能或营养参数的生物化学标志物的改善，不能提示短期生存率的提高。然而，至少在一些试验中，达到营养目标和正氮平衡组的患者相较于那些未达到的患者，其生存期有延长（Calvey H，Davis M，Williams R.1985）。

     一项近期营养治疗的研究比较了35名随机分组接受一个月每日2 000 Ka肠内营养或者40 mg强的松治疗患者的疾病结局。两组之间的死亡率没有差别，但是死亡的时程不同。接受营养支持治疗一个月并能存活的患者与类固醇治疗组的病人相比,死亡率较低（8% vs.37%）（Cabre E，Rodriguez-Iglesias P，Caballeria J，et al.2000）。虽然从技术上说，该研究是一个阴性研究，但治疗组之间相似的整体死亡率提示了营养干预的作用。

     2.类固醇治疗

     在酒精性肝炎患者中研究最广泛的干预措施是类固醇的使用，有13项临床试验数据覆盖约40年。这些试验多数为小型试验，故其对探讨治疗效果的统计学效力是有限的；5项试验提示类固醇治疗对疾病结局有改善，类固醇治疗患者的短期死亡率较安慰剂组患者低，而8项试验则提示类固醇治疗对AH患者无效。三项试验数据的meta分析提示治疗组患者的生存率有改善（Daures JP，Peray P，Bories P，et al.1991）。一项meta荟萃分析对这些试验采用了不同的统计学加权，但不能显示任何差异。关于这些数据的最近meta分析没有显示类固醇对所有治疗患者的死亡率有显著性的统计学差异，虽然该试验提示类固醇对肝性脑病和/或MDF评分≥32亚组的患者是有效的（Rambaldi A，Saconato HH，Christensen E，et al.2008）。使用临床试验中个体患者的数据，结果显示治疗组患者相较对照组，短期生存率有显著增加（84.6% vs. 65%）。这项最新的meta分析也排除了一项最近的比较类固醇和抗氧化剂结合的治疗效果的试验，该试验显示了在治疗患者中(肾上腺)皮质类固醇有相似的保护效果（Phillips M，Curtis H，Portmann B，et al.2006）。

     虽然在临床试验中使用的类固醇的治疗剂量和用药时间是变量，有证据提示在强的松之前应使用一定剂量的泼尼松龙（40 mg/d持续4周后逐渐减量维持2～4周，或停药，依赖于患者的临床状况）。类固醇的使用效果在重症酒精性肝炎和并发胰腺炎，消化道出血，肾功能衰竭，或严重感染的患者中未被评估，因上述疾病在许多酒精性肝炎的早期研究中是作为排除标准的。

     所有药物治疗研究中的一个重要问题是这些治疗可能在疾病的进展期效果不佳。如使用类固醇有一个阈值（如判定患者有高死亡的危险性，MDF评分≥32），医学治疗针对降低炎症级联反应超过一定限度时，可能带来的弊端大于益处。有一项研究提示当患者MDF>54分时，使用类固醇的死亡率较不治疗要高（Mendenhall C，Roselle GA，Gartside P，et al.1995）。

     一个最近获得的模型使用了6个变量来预测全球使用类固醇治疗患者（包括年龄，肾功能不全（血清肌酐＞1.3 mg/ dL或内生肌酐清除率＜40 mL/ min），白蛋白，凝血酶原时间，胆红素及一周后胆红素的变化﹞的半年死亡率。结果显示同MDF或GAH评分相比，其诊断能力更强（Louvet A，Naveau S，Abdelnour M，et al.2007）。

     3.抗细胞因子治疗

     许多证据显示，包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)和一系列下游生长因子的下调，在酒精性肝炎的病理生理过程中起到至关重要的作用。多种能影响免疫环境，靶向特异细胞因子，尤其是TNF-α的物质已被研究。己酮可可碱（Pentoxifylline，PTX）是最早被研究的物质之一。它是一个口服的磷酸二酯酶抑制剂，也可以抑制TNF-α的生成。一项随机安慰剂对照的临床试验检测了101名有临床证据显示严重酒精性肝炎患者服用PTX后的效果。接受治疗患者的院内死亡率为40%，较安慰剂组低，死亡率的下降大部分应归因于其发展为肝肾综合症（HRS）可能性的降低。
      其它研究中的TNF特异性抑制剂包括英夫利昔单抗（为一种单克隆嵌合体的抗TNF抗体）以及依那西普（一种融合蛋白包括融合于人类IgG1的Fc部分的人的TNF受体的配体结合部分）。在英夫利昔单抗的第一项临床试验中，20名肝脏穿刺证实患有酒精性肝炎及MDF评分介于32～55分之间（依据于最初的Maddrey评分，该评分揭示当评分>93时死亡率增加）的患者被随机分配入5 mg/kg英夫利昔单抗加上40 mg/d强的松治疗组（n =11）或者单独给予强的松组。结果显示两者之间总体死亡率没有明显差异，但其他诊断标志物包括细胞因子水平和MDF评分在接受联合治疗的患者中明显降低。另一在法国的19个中心开展的试验，将肝脏穿刺证实患有酒精性肝炎且MDF评分≥32的36名患者随机分配入泼尼松龙组（40 mg/d持续4周）及泼尼松龙联合组（10 mg/kg英夫利昔单抗在入组时及入组后的第2周和第4周共3次给予）。这项试验因为英夫利昔单抗组发生7例死亡，泼尼松龙组发生3例死亡而中途停止。英夫利昔单抗组7例中的4例是由于感染性因素而死亡，而泼尼松龙组仅1例死于该因素。依那西普（3周内给药6次）被用于48名中度到重度酒精性肝炎的患者（MELD>15）；但是，治疗组中1个月死亡率较安慰剂组没有显著性差异，而半年死亡率增加（Boetticher NC，Peine CJ，Kwo P，et al.2008）。

      虽然有强有力的理论支持酒精性肝炎患者采用抗TNF治疗，且TNF对肝脏再生和细胞凋亡也有作用，存在减轻TNF抑制的理论基础，但鉴于在最大的英夫利昔单抗试验和依那西普研究中的不良临床结局，这些肠道外的TNF抑制剂的使用被限制用于临床试验。

      4.联合治疗

      一项研究检测了29名重症酒精性肝炎（MDF≥32）并对类固醇治疗无反应，接受1周泼尼松龙治疗后胆红素水平无下降的患者中使用PTX。相较于之前治疗的患者（缺乏胆红素反应仍继续接受类固醇治疗），虽然采取了两步治疗策略早期转向PTX，其2个月的生存率并无改善（Louvet A，Diaz E，Dharancy S，et al.2008）。一项先导研究评估了类固醇联合肠内营养在13名重度AH患者中的作用，发现整体死亡率为15%，较预期值有所改善。随着新治疗的到来，有必要重新考虑药物治疗的风险/益处。

      5.其他治疗

      在酒精性肝炎中还有许多其他治疗干预措施的研究，但均未能显示出令人信服的益处。这些研究包括抗氧化剂（维生素E、水飞蓟素和抗氧化剂的联合）、抗纤维化的药物（秋水仙素）、抗甲状腺的药物（PTU）、肝脏再生的促进子（胰岛素和胰高血糖素）、合成代谢类固醇（氧甲氢龙和睾酮）及钙通道阻滞剂（氨氯地平）、多不饱和卵磷脂和许多补充及替代的药物。除了上述药物治疗外，有几项研究亦检测了在AH患者中其他侵入性干预手段如分子吸附剂再循环系统的疗效，其有效性有待进一步评估。

      对于并发症发生低风险的酒精性肝炎患者无需急于考虑治疗。住院期间肝脏评分改善，总胆红素下降的患者尤其如此。