对于CML（慢性髓性白血病）患者，得到最好的治疗首先可以增加无疾病生存率并提高生活质量。格列卫（imatinib）已被批准为治疗CML一线治疗药物（美国FDA和欧盟已经批准，在中国为INF治疗失败的CML），同时也是目前使用最多的处方药。在疾病早期使用格列卫，治疗反应率最高。 在格列卫之前 对于很多患者来说CML是一种破坏性的疾病预后不良，即使到今天，CML的治疗选择还是很少，而且大部分治疗方案只是成功的使疾病进展延迟了几年而已。 放射治疗作为CML的第一个治疗方案在20世纪20年代被引入，但存在一定的局限性。之后，在20世纪50年代和60年代开始使用化疗制剂，并将CML患者的生存率增加至5年左右。20世纪70年代出现了骨髓移植，80年代出现了α-干扰素（IFN-α）治疗。所有的这些治疗方案，目前只有骨髓移植以长期缓解癌细胞生长的方式为CML提供了“治愈”。但事实是，在费用高昂的治疗过程和显著的高治疗风险面前，只有少于20％的CML患者群有条件进行移植（欧美数字）。更重要的是，实际上很少患者能找到提供移植物的潜在供体。 使用格列卫靶向CML 在这一部分中，你将了解到你所需要的CML诊断信息，并将探究以格列卫作为CML治疗药物的优越性。 首先了解关于CML的流行病学、病因学以及临床表现和自然病程。 治疗选择 自从第一例CML患者尝试应用砷化物治疗（慢性髓性白血病）以后，CML患者的预后就发生了相当大的变化。过去，CML患者的中位生存期为3年，只有不到20%的患者在确诊CML后能够存活5年。 目前，中位生存期已经达到5－6年，比以前翻了一番，，而在具有良好预后因素的患者中，中位生存期可以高达9年。超过1/2的患者在确诊以后能够存活5年，而且超过30%的患者可以存活10年。其生存期延长的因素包括： 早期诊断； 更好的支持治疗； 更有效的治疗，最显著的是异基因SCT（干细胞移植）和以IFN-α为主的治疗方案。 评价风险亚组与治疗效果 CML的临床过程变化多端，而治疗结局则取决于疾病所处的阶段和患者所具有的风险特征。 预后不良与下列多种临床因素有关： 年龄较大； 诊断时存在的症状； 确诊时患者的身体状态较差； 确诊时已发生肝脾肿大； 外周血涂片发现有未成熟粒细胞或者嗜碱性粒细胞 骨髓中存在胶原或者网状纤维 达到血液学缓解的时间较长 血液学缓解持续时间短暂 需要高剂量的羟基脲或者白消安才能获得正常的白细胞计数 因为临床分期的可变性，专家已经建立了不同的预后模型和肿瘤分期系统，为CML患者的管理提供帮助，尤其是那些处于慢性期的患者。在表1中列出了三种广泛应用的分期系统。这些系统可以用于： 判断个体的预后； 根据患者的风险特征为他们选择不同的治疗策略； 评价新治疗方法的效果； 在同一风险组之内比较治疗的相对效益。  表1.　CML患者治疗效果的分类标准 作者 Sokal 1984 Kantarjian 1990 Hasford 1998* 标准 ·年龄 ·血小板计数 ·脾脏的大小　 ·血液中未成熟细胞的 比例（%） 预后不良的特征： ·年龄 ≥60岁 ·脾脏距胸廓下缘≥10cm ·PB/BM中未成熟细胞比例≥3% ·嗜碱性细胞的比例在PB中≥ 7%， 在BM中的比例≥3% ·血小析计数≥ 700×109/L ·年龄 ·血小板计数 ·脾脏的大小 ·PB中未成熟细胞的比例（%） ·PB中嗜酸性细胞的比例（%） ·PB中嗜碱性细胞的比例（%） 分类定义　 1：低危（＜0.8） 2：中危（0.8－1.2） 3：高危（>1.2） 1：0－1条预后不良标准 2：2条预后不良标准 3：3条预后不良标准 4：≥1条加速期标准 1：低危（评分≤780） 2：中危（780－1479） 3：高危（≥1480） CML阶段与中位生存期（单位：月） 1：57 2：41 3：35 1：56 2：45 3：30 4：30 1：98 2：65 3：42 *请参见有关评分计算法则的源文件。PB＝外周血，BM＝骨髓 由Hasford等人制定的标准尤其被广泛地用来估计IFN-α治疗患者的生存期。在这组人群中，低危、中危、高危三组患者中的中位生存期分别为8、5和3.5年。在表2中简略地描述了用于评价CML（慢性髓性白血病）患者治疗效果的标准。这些标准主要适用于慢性期患者。请注意在不同的临床研究中可能采用不同的标准来评价治疗效果。此外，其它的在通常情况下用于急性白血病治疗效果评价的标准也被应用于急变期CML患者的评价。 表2. CML患者治疗效果的分类标准 反应 标准 完全的血液学反应（缓解）（CHR） ·外周血（PB）细胞计数完全正常 -WBC＜10×109/L -血小板＜450×109/L ·在PB中未发现未成熟的细胞 ·没观察到疾病的体征/症状 脾肿大消失 部分的血液学反应（缓解）（PHR） ·与CHR相同，除了： -在PB有未成熟细胞持续存在，或者 -血小板计数比治疗前的水平减少了50%以上，但是计数仍＞450×109/L，或者 -脾肿大持续存在，但是比治疗前减少了50%以上 细胞遗传学反应（只是在CHR患者中） - 完全 * - 部分 * - 轻度 - 没有Ph+细胞 - Ph+细胞占 1%-35% - Ph+细胞占36%-95% 出处： Faderl 1999a；*这是诺华公司在临床试验中所采用的标准，主要细胞遗传学缓解反应＝完全＋部分，即 Ph+细胞占35%以下。 CML患者的治疗目标 在慢性期CML患者中，初始治疗的目标包括 使升高的WBC水平降低； 减少脾脏肿大的伴发症状； 治疗并发症，例如由于骨髓增生活跃而导致的痛风。 由于核酸合成增加而引起的高尿酸血症和痛风可以在治疗开始之前发生，并且在治疗开始后加重。因此，在开始接受细胞毒治疗之前，CML患者一般都要先开始采用别嘌呤醇进行治疗。 除非WBC计数极高，而且产生了严重的症状，例如CNS、肺部或者血液学事件，否则，通常情况下没有必要采取冲击性的化学治疗或者其它措施，例如白细胞清除术。当疾病发展到加速期和急变期时，治疗的难度就相当大了。虽然急变期的CML在通常情况下与AML或ALL具有相似之处，但是这些患者的缓解要比分类为AML或ALL的患者困难得多。 晚期CML（慢性髓性白血病）可以采用羟基脲作为治疗药物，这是一种用于急性白血病和实验性治疗的的典型措施。 慢性期CML患者的常规化学治疗 在CML治疗中，化学治疗（同时配合以其它的治疗方法，例如放射治疗和P32治疗）已经应用了多年。通常，化疗制剂被用于控制CML慢性期的WBC计数和出现的各种症状。遗憾的是，这些方法并不能影响疾病的最终进展和致死期－——急变期的进程。在慢性期CML控制中应用最广泛的化疗制剂是白消安和羟基脲。 白消安（Busulfan） 白消安（Myleran®，GlaxoSmithKline）最早于20世纪50年代时开始用于治疗CML。 随机化试验证明白消安优于传统放射治疗和P32同位素治疗，它能在更长的时间内控制疾病。因此，在白消安被引入之后，它取代了其它的治疗手段。 该药可以经口服给药。 目前适用于CML的姑息治疗。 白消安具有严重的副作用： 有10%的患者出现长时间的、严重的骨髓抑制； 特异质的肺反应 骨髓纤维化 心内膜心肌纤维化 采用白消安治疗后，大多数（90%）患者都会出现血液学反应，但是一般不可能达到CHR。比较典型的是采用足够剂量的药物治疗以后，患者的症状有所缓解，达到了PHR，WBC计数为20–50×109/L。没有发现白消安治疗能够影响疾病发展的证据。研究显示在SCT之前应用白消安，对移植后的生存期具有不良影响。因为羟基脲能够产生与白消安相似的或者更好的效果，而且具有较小的毒性，因此在临床实践中通常用它来取代白消安。 羟基脲( Hydroxyurea) 羟基脲（在某些国家也被称为Hydrea®或Litalir®，BMS）于1972年被引入到CML的治疗中。 羟基脲适用于治疗CML和其它严重的恶性肿瘤。 在CML中，羟基脲的治疗效果优于白消安。 在458名慢性期CML患者中进行了一项大规模的随机化研究，发现采用羟基脲治疗的患者的中位生存期明显延长。 在所有预测病情的亚组中，都存在这种生存期优势。 羟基脲的毒性小于白消安。 对血液学反应具有快速的但是更加短暂的控制作用，因此需要经常进行随访。 羟基脲的主要副作用包括： 恶心 呕吐 腹泻 粘膜溃疡 包括溃疡在内的皮肤反应 羟基脲是目前CML治疗中的主流药物。它可以快速地降低WBC计数，并且可以通过口服给药。它的使用对于随后采用SCT或IFN-α进行的治疗没有明显的影响。通常的给药剂量为每天40 mg/kg，然后调整药量将白细胞计数维持在2–10×109/L范围内。 α-干扰素 干扰素是动物细胞受到多次刺激后自然产生的蛋白质。根据它们的结构和功能特点，可以将其分为α-干扰素、-β和-γ。但是，在血液系统的恶性肿瘤治疗中只有IFN-α具有明显的作用活性。IFN-α有两种类型：IFN-α－IFN-α 2-a（Roferon-A®，Roche）和IFN-α 2-b（Intron-A®，Schering），它们均被广泛应用于CML（慢性髓性白血病）的治疗。 对IFN 的分子和生物学作用机制现在知道的还很少。它们可能具有直接的抗肿瘤效应，但是它们也可能对免疫系统有一定的影响。 在CML治疗中，IFN-α明显优于标准的化疗。 最近对七项随机化试验进行的meta-分析结果肯定了IFN-α治疗后患者的5年生存率高于采用羟基脲或白消安治疗的患者。（CML试验者协作组1997）。 对于不符合SCT（干细胞移植）治疗条件的、处于慢性期的CML患者来说，可以将IFN-α作为一线治疗药物。 在相当数量的患者中，IFN-α治疗后能够达到CHR，而且在许多患者中达到细胞遗传学缓解，完全或部分细胞遗传学反应（主要细胞遗传学反应）率在20%－30%之间。5－10%的患者全部Ph+细胞持续性消失。 在临床试验中使用的IFN-α剂量在2－5百万单位/ m2。目前的标准使用剂量为5百万单位/ m2，或者采用高达这一水平的最大耐受剂量，每天通过皮下注射给药。 目前还不清楚IFN-α的最佳疗程应该是多长时间。如果在治疗12个月之后，还没有发现细胞遗传学反应的证据，那么就应该考虑包括SCT在内的其它治疗方法。但是，如果出现了细胞遗传学反应，那么治疗就应该至少继续2年或者直到通过FISH监测证明获得了完全的细胞遗传学反应为止。 最近，已经采用IFN-α与低剂量的阿糖胞苷（Ara-C ，Cytosar-U®，法玛西亚）来联合治疗CML。研究结果显示这种联合治疗比单独使用IFN-α具有更高的疗效，而且这一方法被越来越多地被大型研究中心采用。 在采用IFN-α进行治疗的患者中，有90%以上的人将出现不良反应。这些反应使超过50%的患者需要减少用药剂量，多达20%的患者因此需要中止治疗。由于严重的副作用而中止IFN-α治疗的患者被认为是干扰素不耐受。 对IFN-α相关毒性反应应该进行对症治疗。常见的副作用包括： 发热和寒战 食欲减退 鼻涕倒流（后鼻道分泌物下滴） 疲乏 抑郁 体重减轻 周围神经病变 治疗选择 干细胞移植（SCT） 干细胞移植包括将供体（异基因）或者患者自身经过处理的（自体同源的）干细胞引入到患者体内，以期望通过这种治疗措施来置换引起CML（慢性髓性白血病）的受损干细胞。这是目前唯一一种能够治愈CML患者的治疗手段。在这种治疗中，首先采用高剂量的化疗药物和/或放射治疗来破坏患者骨髓中所有的细胞（用于自体同源移植的细胞在进行这一步骤之前已经被分离出来）。这一步骤被称为预处理方案或者预处理。然后将来自于供体骨髓或者外周血的干细胞输入到患者体内，目的是恢复患者骨髓中的细胞种群。就CML而言，自体同源干细胞移植往往不能成功，因为许多患者的干细胞中含有引起疾病的基因缺陷。但是，对于CML来说，SCT是一种有效的治疗方法。在过去的二十年中，SCT技术所具有的优势已经使CML成为异基因干细胞移植中最常见的适应症。它主要是指： 在慢性期的CML中，SCT治疗的预计存活率在40%－80%之间。 患者无病存活（DFS）率可以达到30%－70%。有15%－30%的患者出现复发，而且其生存曲线在移植后5年可达到平台期。 在补救治疗（最初的SCT治疗失败以后）或者急变期CML治疗中，SCT并不特别的有效。 移植相关死亡率（TRM）可能非常高，在15%－70%以上。 大约只有35%的年龄在50岁以下的患者适合接受该种治疗，主要原因是因为其缺乏适合的组织相容性相关的供体。 　　采用SCT（干细胞移植）治疗CML的结局受到诸多与宿主、疾病和治疗有关的因素的影响： 年龄：大多数研究表明年龄与预后之间具有负相关关系。这是由于在年龄较大的患者中，TRM较高。虽然身体健康的年龄较大的患者也可以考虑，但是，SCT典型的仅适合年龄≤50岁的患者。在大多数研究中心，适合采用SCT治疗CML的年龄中值都在40岁左右。 CML分期：DFS可以从慢性期CML患者中的40%－60%下降到急变期的不足15%。在晚期CML中，SCT治疗通常不能取得成功，而且可能引起白血病的复发率和TRM升高。 慢性期的持续时间：SCT治疗之前慢性期的持续时间被认为是决定SCT成功的预测因素。但是，最近的研究对此没有做出肯定。 供体与宿主的匹配程度：通常情况下，六个抗原完全匹配的患者（一般来自于HLA－相同的兄弟姐妹）的SCT的治疗效果最好。除了在实验性方案中，匹配抗原少于五个时，一般不考虑采用SCT治疗。 预处理方案：白消安与环磷酰胺配伍使用的效果似乎与使用环磷酰胺和全身照射的效果一样，但是具有更小的毒性。 移植前的治疗：移植之前应用羟基脲治疗对SCT的成功率没有影响。移植之前应用白消安治疗似乎会降低移植后的DFS率。移植之前应用IFN-α治疗似乎对SCT的成功率没有影响，虽然在这个问题上仍然还存在着某些争议。 移植物抗宿主疾病（GVHD）的预防：GVHD可能使移植后死亡率升高，而且发生在供体细胞对宿主组织发生反应时。通常采用预防GVHD的措施就是在移植后给予两种药物，例如氨甲碟呤和环孢霉素进行免疫抑制治疗。移植前供体骨髓或者血液中T细胞的缺失能够降低由于GVHD引起的治疗相关性死亡的发生率，但是增加了CML的复发率，提示供体T细胞（可导致一定程度的GVHD）可能具有直接的抗白血病效应。 干细胞的来源（有亲缘关系的与无亲缘关系的）：根据经验，有亲缘关系的供体获得成功的SCT结局的可能性比较大，但是匹配与供体招募质量的改善已经使这种情况发生了改变，因此，现在报道的有亲缘关系的和无亲缘关系的供体的成功率是相似的。 移植前暴露于巨细胞病毒（CMV）：CMV是一种双链DNA病毒，与疱疹病毒相似，在健康的成年人中可以引起轻度的单核细胞增多症样综合征。但是，在免疫抑制人群中，它可以导致毁灭性的疾病，而且是伴发于移植的最重要的病毒性疾病。如果在供体和患者都没有发现先前CMV感染的证据，那么SCT的成功率就比较高。 异基因SCT后的长期DFS率从80%（年轻患者，匹配的有亲缘关系的供体，CMV阴性，适当的GVHD预防和支持治疗）到30%（年龄较大的患者，无亲缘关系的供体移植，CMV阳性）不等。SCT后，如果患者出现复发，还可以有若干种治疗选择： 供体淋巴细胞输注（DLIs）：对于慢性期SCT后复发的患者来说，DLI是最有效的补救治疗。输入HLA匹配的淋巴细胞可能会引起“移植性白血病”（GVL）反应。在DLI之后，细胞遗传学反应率和完全的血液学缓解率可以达到60%－80%。但是，对于处于加速期或急变期CML患者，DLI之后很少发生反应而且持续时间也比较短。DLI的活性在发生骨髓抑制和GVHD时将受到限制。 第二次移植：来自HLA相同的兄弟姐妹的第二次SCT的结局取决于从初始SCT到复发之间的时间间隔。只有在第一次缓解时间较长的患者中这种手术才是有效的。在SCT后6个月之内出现复发的患者中，DFS低于10%，TRM为69%，而复发的可能性大于70%。与之相反，在第一次缓解时间较长的患者中，DFS可以高达30%。 IFN-α：在20%－40%的患者中，IFN-α可能引起长时间的细胞遗传学缓解。 CML初始治疗的选择 一般来说，如果估计的SCT后1年TRM低于20%，则应该考虑将移植作为最佳的治疗手段。在年轻的患者中常常存在这种情况，而且他们能够找到严密匹配的有亲缘关系的供体。如果TRM在20－40%之间，则IFN-α可能是最佳的治疗选择，如果治疗12个月后还不见效，可以选择SCT治疗。如果估计的TRM超过了40%，则应该推迟移植时间，直到出现疾病加速期体征时再考虑移植治疗。 治疗选择 治疗晚期CML：加速期的CML 对于血液学改变表明正处于加速期CML的患者，当使用IFN-α治疗时，具有较低的细胞遗传学反应率。因此，如果有合适的供体，这些患者中的大多数都被建议进行异基因SCT 。 在这种情况下，长期的DFS率大概是10%–30%。然而，如果患者处于加速期的唯一特征是克隆性增生，那么在进行异基因SCT后的DFS率可能会高达60%。这些患者的预后与使用SCT进行治疗的慢性期CML患者的疗效非常相似。 在唯一的加速证据就是克隆性进展的患者中，IFN-α也是比较有效的。在这种情况下，IFN-α可能在大约50%的患者中引起克隆进化的抑制。但是，这种反应通常是短暂的，只有极小的机会发展为完全的细胞遗传学反应。在图1中描述了慢性期CML患者选择治疗的流程图。      图 1. CML患者在慢性期的治疗选择 在这张流程图中简单描述了新近诊断的慢性期cML 患者在SCT和IFN-α之间的选择。同时也看到了CML试验者协作组1997和Sawyers 1999的附加讨论。慢性期早期＝诊断后≤12个月，慢性期晚期＝诊断后＞12个月，TRM＝SCT后的移植相关死亡率，SCT＝干细胞移植，CG＝细胞遗传学，CGR＝细胞遗传学缓解。 急变期的CML 急变期的CML患者的预后不容乐观。事实上，几乎所有的用于治疗AML的化疗药物都已经在患有骨髓急变期疾病的患者中试用过了。给予高剂量的阿糖胞苷或其它抗AML药物后的客观反应率为20%－40%，中位生存期为4－6个月。最近在162名非淋巴样急变期的CML患者中进行的研究发现客观反应率为22%，中位生存期为22周。在这项研究中，发现地西他滨（一种实验性药物）的效益略微高于其它强效化疗药物，提示decitabine在未来的试验中可能具有一定作用。某些中心已经考虑在采用化疗药物治疗后，如果急变期的患者恢复到第二个慢性期，则进行SCT治疗。 处于淋巴样急变期的CML患者对治疗的反应要好于那些患有其它类型疾病的患者。在采用ALL的化疗方案进行治疗时，完全缓解率大约为60%。将近50%的患者出现细胞遗传学反应，缓解持续时间为9－12个月。长春新碱与强的松的联合治疗同长春新碱与阿霉素和地塞米松一样，已经被应用于治疗急变期的淋巴样CML（Derderian 1993）。进入第二个慢性期的患者可以考虑准备接受SCT治疗。 治疗CML的新方法 在CML治疗中，现有的最新治疗方法就是引进了信号传导抑制剂，尤其是格列卫的应用。格列卫的开发是从生物学的角度理解如何成功导致分子靶向治疗的典范。某些其它的CML治疗方法也正在研究之中。这里面包括新的移植策略和新型制剂。其中许多正在进入临床试验，而且某些研究结果令人鼓舞。这些新策略包括： 基因表达的抑制：反义单链的去氧核苷酸（ODNs）是一些可以与互补mRNA序列相结合的短DNA序列，其作用是阻断mRNA将信息翻译为功能性蛋白质。可能由于技术问题，反义ODNs 对Bcr-Abl mRNA的直接作用效果还有些不尽人意。 免疫调节剂：细胞毒性T淋巴细胞可能对Ph+细胞具有抑制作用。这些细胞对于成功进行SCT似乎具有一定的作用。最近的研究焦点集中在识别可以清除白血病祖细胞的T细胞。 新型的化疗制剂：对三种新型的CML治疗制剂正在进行积极的研究开发。 聚乙烯乙二醇IFN-α（PEG干扰素）具有较长的半衰期，而且抗原性小于标准的IFN-α。还可以通过胃肠外途径给药。由于具有较长的半衰期，使一周给药一次具有一定的可行性。 地西他滨是一种对DNA甲基化物具有抑制作用的胞啶类似物。正如我们所注意的那样，在急变期患者中开展的早期试验中，这种药物显示出了具有发展前景的结果。 高三尖杉酯碱（HHT）是一种在体外对CML祖细胞具有抑制作用的植物碱，但是对正常的祖细胞影响较小。早期研究的结果提示这种制剂在慢性期CML中可能具有一定的活性。 新的移植方法： 在CML治疗中，多年以来我们一直在尝试进行自体同源性干细胞移植，但是成功率较低。这可能是由于那些在其它方面表现正常的细胞中含有持续存在的基因缺陷。通过使用更敏感的试验来筛查可能存在的融合基因，使这种治疗方法再次引起人们的兴趣（Carella 1999）。 RIC（减少预处理强度）干细胞移植，有时被误解为 “小移植”，它是应用一个非骨髓去势条件的方案。这个方案给患者创造了个特殊的免疫系统，由来自供体和患者的T－细胞所组成。GVHD的可能性可以因为轻度的、移植前的预处理方案和抗白血病效应所减轻。来自于I期和II期试验的结果提示这种手术可以在许多恶性肿瘤中产生分子缓解。