2．1绝经后晚期乳腺癌的一线治疗
    PO25是1项多中心、随机、双盲、双模拟对照试验，旨在比较第三代芳香化酶抑制剂和他莫昔芬作为绝经后乳腺癌一线治疗的可行性。此研究涉及29个国家的1O个医疗研究机构，共有916位绝经后晚期乳腺癌入组试验，中位随访随访期为32个月。结果来曲唑组的疗效均优于他莫昔芬组，2组的客观缓解率分别为32％和21％，P<0．0002；临床受益率(完全缓解+部分缓解+稳定>18周)分别为50％和38％，P<0．0004；在生存率研究中发现，来曲唑组总体中位生存期34个月，他莫昔芬组3O个月，但是组间不存在显著性差异J。除此以外，f1D25还进行了针对一些亚组患者的研究。其中在检验血清HER-2／neu水平的患者群体亚组中进行的研究表明，血清HER-2／neu水平升高是内分泌治疗反应(ORR，r丌P)的阴性预测因子，但是即使对于血清HER-2／neu水平升高患者，来曲唑仍然优于他莫昔芬，r丌P有明显延长趋势，r丌F显著延长。而对于血清HER-2／neu水平正常患者，来曲唑组的所有研究终点(ORR，CB，rrP，r丌F)均显著优于他莫昔芬。

    2．2二线解救治疗
    来曲唑与第一代芳香化酶抑制剂氨基导眠能AG的比较：二线研究人组555例TAM失败患者，分别每天服来曲唑2．5mg、0．5mg和AG250mg，3组有效率分别为19．5％、16．7％和12．4％，有效和稳定的持续时间分别为21个月、18个月和14个月。来曲唑2．5mg组的r丌P、r丌F和总生存均明显优于AG组，也略优于0．5mg组。另一项试验比较了来曲唑2．5mg／a与甲地孕酮(MA)160mg／a治疗TMA失败的551例乳腺癌患者的疗效，结果显示来曲唑临床获益、中位r丌P均好于MA，说明其在乳腺癌的二线治疗中优于传统药物。
    国内多家医院对来曲唑进行了随机分组临床研究。人选132例，均为曾用抗雌激素治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，其中治疗组98例，口服来曲唑2．5mg·qd，对照组29例，每天口服氨鲁米特(AG)250mg，同时每天口服泼尼松10mg，4—6周后评价疗效。结果表明，来曲唑组和氨鲁米特组的有效率分别为27．6％和20．7％；在绝经<5年和>5年的患者中，来曲唑组有效率分别为17．1％和35．1％(P<0．05)，氨鲁米特组分别14．2％和26．1％(P>0．05)；不同部位转移癌中，以皮肤、淋巴结、胸壁和乳腺的疗效较好，来曲唑组有效率为31．2％～55．5％，氨鲁米特组为0—50％。

    2．3新辅助治疗
    研究显示他莫昔芬治疗过的患者发生对侧乳腺癌的几率低于对照组，由此发现他莫昔芬有预防乳腺癌的作用。但只是阻断雌激素的作用，而不能减少其合成，所以无法去除雌激素代谢产物的潜在致癌作用，即引起子宫内膜癌变的副作用，而第代芳香化酶抑制剂能够抑剐雌激素的合成，弥补他莫昔芬的不足，理论上预防作用更佳。来曲唑国际协作多中心m期临床研究，绝经后、ER和(或)PR阳性原发乳腺癌患者，162例每天用来曲唑2．5mg。175例每天TAM20mg均为4个月。所有患者闻前都宜行保乳术。结果显示，每一项研究终点，米曲唑组均显著优于他莫西芬组，有更多的患者适于进行BCS，45％的患者从保留乳房中获益。来曲唑组患者ORR显著高于他莫昔芬组(55％VS36％，P<0．001)，与他莫昔芬相比，超过50％的患者经来曲唑治疗后获益。进一步的研究分析显示：来曲唑和他莫昔芬的反应率差异存ER弱阳性肿瘤中最为显著，他莫昔芬对Allred评分3～5(LEO=雌激素受体低水平表达)的肿瘤没有反应，但来曲唑的反应率超过30％。此结果提示：他莫昔芬可能仅对ER高表达肿瘤有效，而来曲唑则对全部ER阳性肿瘤有效。这一观点需要在后续研究中得到进一步证实：此结果将对ER检测标准及后续治疗具有重要意义。研究分析还显示：米曲唑和他莫昔芬的反应率差异在表皮生长凶子受体ErbB1和ErbB2过度表达(1种或2种)的肿瘤中最为显著。

    2．4早期乳腺癌后续强化辅助治疗
    在三苯氧胺辅助治疗5年的激素依赖性乳腺癌患者中，复发的危险仍然存在，约一半以上的患者出现复发，这是大约2／3患者的死亡原因。延长==苯氧胺治疗对患者无益，反而使耐药比例和三苯氧胺相关不良事件的发生率显著增加。以来曲唑作为这类患者的后续强化辅助治疗已经在Mal7的初步研究结果中得到证实。Mal7研究足一项大样本、随机双盲、安慰剂对照研究，有5187例绝经后早期乳腺癌妇女参加。所有患者入组前已完成5年的三苯氧胺辅助治疗，入组后随机分为2组：安慰剂组和来曲唑组(口服来曲唑2．5mg／d)。临床试验(MA一17)最终分析结果显示，来曲唑显著降低总复发率42％，显著降低远处转移39％，对淋巴结阳性患者显著降低死亡率39％。来曲唑组对乳腺癌患者无病生存期(DFS)的改善程度超过了预期，无病生存的风险比(HR)为0．57，总的复发转移风险降低了42％，远处转移的风险降低了39％，淋巴结阴性和阳性患者的估计4年无病生存率分别增加了2．4和7．5个百分点。对于淋巴结阳性患者，来曲唑使其病死率下降了39％，据此研究者认为不论是淋巴结阴性或阳性的乳腺癌患者，在结束了5年的他莫昔芬辅助治疗后，都适合服用来曲唑作为后续强化辅助治疗，并将从中获益：

    2．5生活质量及耐受性
    随机分组试验表明，与他莫昔芬组相比，来曲唑组的至KPS恶化时问(降低≥20分)显著延迟(危险比0．62，P=0．001)。虽然2组中具有临床意义的KPS评分降低的患者比例均较小(来曲唑组19％；他莫昔芬组25％)，但来曲唑一线治疗组KPS恶化的患者仍然显著少于他莫昔芬一线治疗组(比值比0．69，P=0．02)。13％的来曲唑一线治疗组患者的KPS评分至少改善2()许且维持至少6个月；与此相比，他莫昔芬组的相应比例为8％(比值比1．74，P=0．10)。来曲唑和他莫昔芬均有良好的耐受性，2组的不良事件发生率相当。2组常见不良事件发生率和类型没有显著差异。2组与研究用药相关的严重不良事件发生率(来曲唑2％VS他莫昔芬3％)和导致研究中止的不良事件发生率(来曲唑2％，他莫昔芬3％)相似，均非常低。

   3展望

    通过对目前众多的大型临床试验进行综合，证实来曲唑在绝经后乳腺癌治疗的各阶段，即在晚期乳腺癌的一线治疗、原发性乳腺癌的新辅助治疗以及早期乳腺癌的后续强化治疗中，均有卓越的临床疗效，并且副作用较小，患者依从性高。在早期乳腺癌的辅助治疗中的作用将在目前正在进行的临床试验中得出结论。一些基水平的研究将更加深入的揭示出来曲唑的临床应用价值、应用特点，从而更好地指导来曲唑的临床应用，使更多的患者从中受益。来曲唑对雌激素具有强烈抑制作用的特点，也为它开拓其他与女性激素水平有关的癌症治疗领域奠定了基础。