北京大学第一医院     那彦群

编者按 2005年5月21-26日,第100届美国泌尿外科学会(AUA)年会在美国圣安东尼奥举行。作为全球第六大恶性肿瘤,前列腺癌的诊断和治疗历来是泌尿外科医生瞩目的焦点。在本届AUA年会上,有关前列腺癌的治疗进展再次成为医生关注的热点内容,来自美国加利福尼亚大学、杜克大学和马萨诸塞州总医院的Moul教授、Krupski教授和Smith教授等人详细介绍了前列腺癌骨相关事件防治方面的研究成果,专家指出,重视前列腺癌骨并发症的防治可以提高患者的生活质量,改善长期预后。现将几位教授的精彩演讲内容整理如下,以飨读者。
 
    前列腺癌患者易发生骨转移,且早于内脏转移,常累及脊柱、骨盆和肋骨,而引发一系列骨相关事件(SREs),包括病理性骨折;为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行放疗;椎体骨折或压迫;由于治疗骨转移而进行的骨手术和高钙血症等。
 
    由于前列腺癌患者在发生骨转移后仍可生存较长时间(中位数为2~3年),因此骨并发症对这些患者的影响更为明显。双膦酸盐对骨骼具有多种作用,可以使血清钙离子浓度恢复正常,延缓并减少骨并发症的发生,缓解骨痛。但其中,惟有唑来膦酸被证明可以有效治疗前列腺癌。
唑来膦酸防治前列腺癌骨转移所致骨相关事件
 
    Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示,唑来膦酸在已发生骨转移的患者中耐受性良好,可以剂量依赖性抑制骨吸收生化标记,而且唑来膦酸(4 mg)减少骨并发症的作用至少与帕米膦酸二钠(90 mg)相当。最近完成了三项大规模Ⅲ期临床试验,共入组超过3000例患者,包括晚期乳腺癌和多发性骨髓瘤、前列腺癌及其他实体瘤,旨在评价唑来膦酸用于骨转移/骨损害患者的疗效与安全性。这些研究结果显示,唑来膦酸 4 mg(15分钟静脉输注)安全有效,对溶骨型、混合型和成骨型骨转移/损害均有效。唑来膦酸是第一个,也是唯一证实对多种原发恶性肿瘤具有广泛临床疗效的双膦酸盐。
 
    在前列腺癌治疗领域,Saad等进行了一项著名的多中心、随机、安慰剂对照试验(039研究),观察唑来膦酸针对前列腺癌相关骨并发症的疗效。激素难治性骨转移前列腺癌患者随机分至安慰剂组(n=208)和唑来膦酸4 mg组(n=214),均为静脉注射,每3周一次,共24个月。观察主要终点为产生SREs的患者比例,SREs包括为缓解骨骼疼痛或治疗预防病理性骨折或脊髓压迫而进行的放射治疗、病理性骨折、脊髓压迫、骨折手术以及改变抗肿瘤治疗等。次要终点包括至首次SRE时间、多事件分析等。
 
    结果显示,随访24个月后唑来膦酸组SREs的发生率显著低于安慰剂组(38%对49%;P=0.028),平均每年骨并发症的发生率也是唑来膦酸显著低于安慰剂(P=0.005)。各种SREs在唑来膦酸组的发生率均低于安慰剂组(图1),且显著延缓至首次SRE时间超过5个月(中位时间在安慰剂组为321天,唑来膦酸组为488天),具有统计学显著意义(P=0.009)。唑来膦酸还可显著降低各种骨折的发生率,延缓骨折的发生时间。多事件分析显示,唑来膦酸能够将SREs的发生风险降低36%,风险比为0.64(P=0.002)(图2)。与安慰剂相比,唑来膦酸组血中的骨吸收标记物显著升高,疼痛评分也始终低于安慰剂组。在安全性方面,静脉应用唑来膦酸4 mg未见显著不良反应。
 
    唑来膦酸逆转去雄激素治疗引起的骨丢失
 
    前列腺癌患者进行雄激素去势治疗(ADT)可导致肿瘤治疗相关性骨丢失,增加骨折的发病风险。一些前瞻性试验显示,无论前列腺癌患者是否发生骨转移,在应用ADT早期即出现骨矿质密度(BMD)显著下降,长期ADT(>1.9年)和短期ADT(≤1.9年)后骨质疏松/骨质减少和骨折的发生率均随观察时间延长而增加。
 
    而且骨折是影响患者总生存率的一项独立预后因素,不受分期、Gleason评分和治疗前前列腺特异抗原(PSA)水平的影响。流行病学证据提示,发生病理性骨折的前列腺癌患者生存时间缩短。在发生髋关节骨折后,16%的患者会在30天内死亡,1年内死亡率超过30%,而幸存者中有60%形成永久性活动受限。还有研究显示,骨并发症可以对患者造成严重的心理影响,患者生活质量全面下降,在美国,每年因此而导致的花费在140~200亿美元之间。< BR><BR>    接受去雄激素治疗的前列腺癌患者采用唑来膦酸治疗,不仅能减少骨丢失,还能增加脊椎和髋部BMD。在一项多中心、随机、双盲安慰剂对照临床试验中,106例非骨转移前列腺癌患者接受去雄激素治疗,随机入选安慰剂组(n=51)和唑来膦酸组(n=55),给药方式为唑来膦酸4 mg静脉注射,每三月一次,共一年。两组最终分别有43例和47例完成了临床观察。< BR><BR>    结果显示,唑来膦酸能有效预防所有部位骨丢失,显著增加多个部位BMD。唑来膦酸组腰椎BMD比基础值上升了5.6%(与基础值相比P<0.001),安慰剂组则比基础值下降2.2%(P=0.012),两组差值为7.8%,达统计学显著性(P<0.001),各亚组之间的差异也有统计学显著意义(表1)。另外,股骨颈、大转子和全髋的治疗获益更大(P<0.001)(图3)。两组均无症状性骨折发生,经影像学方法诊断的椎体骨折发生率在两组间无显著差异(唑来膦酸组5例,安慰剂组3例,P=0.29)。两组常见不良反应的发生率相似,其中严重(3或4级)不良事件在唑来膦酸组发生率为24%,安慰剂组为39%。没有1例患者发生肾功能衰竭、血清肌酐升高或肾功能不全。
 
    唑来膦酸治疗优势来自其独特的分子结构
 
    唑来膦酸为含氮的杂环双膦酸盐,分子中有1个咪唑环侧链。咪唑环中含有两个位置至关重要的氮原子。唑来膦酸的这种独特结构,尤其是分子中含有的第二个氮原子,使其与其他双膦酸盐(包括其他含氮双膦酸盐)相比,体外和体内活性明显增强。
 
    与其他双膦酸盐作用类似,唑来膦酸通过抑制破骨细胞活性来抑制骨吸收。因为唑来膦酸是含氮双膦酸盐,因此可以抑制蛋白质异戊二烯化,诱导破骨细胞凋亡。已提出的唑来膦酸作用机制包括:抑制破骨细胞成熟;抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集;抑制成熟破骨细胞的功能;减少细胞因子的产生(如白细胞介素IL-6);直接抗肿瘤活性(细胞增殖抑制和细胞溶解);抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质;抗血管生成效应。
 
    结 论
 
    截至目前,唑来膦酸是唯一经随机对照临床研究证实,能有效治疗前列腺癌的双膦酸盐,可减少和延迟骨并发症的发生,有效控制疼痛,从而改善患者生活质量,降低姑息治疗的费用。除了降低骨转移引起的SREs,唑来膦酸还可以预防癌症治疗诱发的骨丢失。而且,唑来膦酸长期治疗安全性和耐受性良好,使用方便(4 mg 15分钟输注),具有广阔的应用前景。