胞二磷胆碱(Citicoline) 是一种中枢神经系统兴奋剂，其化学名为胞嘧啶核苷—5—二磷酸胆碱(Cytidine—5—diphospho-choline)，基本结构分为胞昔和胆碱两部分。除兴奋作用外，近年发现其有神经元保护功能，并逐渐受到临床工作者的认同，本文就胞二磷胆碱神经元保护的作用机制、胞二磷胆碱脂质体及临床应用文献复习如下。

　　1 胞二磷胆碱在疾病中的应用

　　1.1 治疗脑卒中

　　Davalos 等［1］用循证医学的方法分析了口服胞二磷胆碱治疗缺血性脑卒中的疗效。在4 个符合循证医学要素：随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究中，发现经影像学证实的缺血性脑卒中，且符合美国国立卫生研究院卒中量表评分≥8分，改良Ran kin 量表评分≤1 分的1372 例患者中，用胞二磷胆碱治疗的789 例患者在卒中后3 个月的恢复明显优于用安慰剂治疗的583 例患者(P = 0.0034) ，且无明显副作用。实验结果得到动物试验的支持。Hurtado 等［2］用雄性成Flscher鼠制成局部脑缺血模型，在阻断大脑中动脉和颈动脉前向Fi sc her 鼠腹腔内注射胞二磷胆碱。结果发现不同剂量的胞二磷胆碱(0 .5、1 和2g/kg)均可缩小新纹状体梗死面积(分别为18% ，27% 和42% )。Ataus 等人［3］在永久性脑缺血模型中也得到类似的结果。

　　在胞二磷胆碱被广泛用于治疗缺血性脑卒中的同时，Secades 等［4］为了解胞二磷胆碱治疗脑出血的疗效及安全性，将38例40 ~85岁，发病时间在6h 内的脑出血患者随机分成两组，分别口服或静脉滴注安慰剂或胞二磷胆碱 (1g/12h)，连续2 周进行双盲、多中心临床研究，结果发现胞二磷胆碱组的疗效明显优于安慰剂组。作者认为胞二磷胆碱治疗脑出血不仅有效，而且很安全。

　　胞二磷胆碱治疗脑卒中的机制还不完全清楚，可能与下列因素有关：(1)磷酸卵磷酯代谢：磷酸卵磷酯是膜磷酯的主要成分，它的丢失会导致细胞死亡。磷酯酶A2：水解磷酸卵磷酯生成游离脂肪酸和溶解性磷酸卵磷酯，同时抑制磷酸胆碱胞苷酰转移酶(CCT)的活性。胞二磷胆碱可以通过抑制溶解性磷酸卵磷酯的生成、增加CCT 的活性、有效减弱磷酯酶A2的活性，降低分泌性磷酯酶A2一I A mRNA及其蛋白质的水平，降低磷酸卵磷酯一磷酯酶C的表达来提高磷酸卵磷酯水平，从而达到脑神经元的保护作用［5，6］；(2)胞二磷胆碱可以通过降低脑组织中谷氨酸浓度，减少兴奋性神经递质引起的细胞死亡。在中枢神经系统损伤(外伤和缺血)和神经变性疾病中，兴奋性递质的毒性作用是导致细胞死亡的重要原因［7］。同时，胞二磷胆碱还能通过提高大脑皮质和新纹状体中的ATP浓度起到神经元保护作用［2］。
   
　　1.2 治疗血管性痴呆

　　Fioravanti等［8］为了了解胞二磷胆碱对慢性缺血性老年患者的认知、情感、行为缺陷的作用，用循证医学的方法对14个已经完成的临床试验做了荟萃分析。结果发现，胞二磷胆碱除对老年患者的注意力没有改善外，对记忆力减退、行为紊乱有明显疗效。这个观念得到许多动物实验的支持。Zhao等［9］将大鼠随机分成假手术组，即无大脑中动脉阻塞；缺血对照组，有左侧大脑中动脉阻塞，但是每天向大鼠腹腔内注入生理盐水；治疗组，不仅有左侧大脑中动脉阻塞，而且每天向腹腔内注人胞二磷胆碱(500mg/k g)；并在缺血15d后，用Mor ris 水迷宫试验分别测定这3组大鼠的空间定位和记忆能力。结果发现缺血对照组鼠的空间定位和记忆能力较假手术组明显受损，而胞二磷胆碱能改善因缺血造成的空间定位和记忆力缺陷。Teather［10］和Crespo等人［11］用不同的剂量、不同的给药途径进行的类似实验也得到相似的结果。

　　除血管性痴呆外，胞二磷胆碱还对环境因素导致的记忆障碍有影响。Teather 等［12］用胞二磷胆碱500mg/(kg ．d)治疗因环境导致记忆损伤的雄性    SPrague -Dawley 鼠3个月，结果发现长期补充胞二磷胆碱能改善实验鼠的海马依赖性记忆缺陷。

　　胞二磷胆碱治疗血管性痴呆的机制不清楚，有实验提示胞二磷胆碱可以通过增加海马乙酰胆碱酯酶和Na+ ，K +-ATP酶的活性和改善胆碱能神经传递起到改善记忆和认知功能的作用［13］。

　　1.3 治疗青光眼

　　Rejdak等［14］用胞二磷胆碱治疗21 例青光眼患者，发现62 %患者的视觉诱发电位的潜伏期从123.5ms (3.9SEM )降至111.9ms(1.9SEM )(P =0.0008)，而幅度也从6.56(1.39SEM )升至7.88(P = 0.04)；Parisi［15］通过同步记录青光眼患者的视觉诱发电位和视网膜电流图也发现胞二磷胆碱能改善青光眼患者的视网膜功能和视皮层生物电反应，认为胞二磷胆碱治疗青光眼是有效的。

　　在视网膜分离组织体外培养实验中，Oshitari等［16］用末端标记(TdT-dUTP  terminal nick-end labeling TUNEL )染色的方法定量分析和评估了神经轴突再生情况，结果发现胞二磷胆碱能促进神经轴突的再生，保护受损视网膜神经节细胞。

　　胞二磷胆碱治疗青光眼的机制可能与增加多巴胺和肾上腺素的浓度起到神经元保护作用有关［17］。

　　1.4 治疗脑及脊髓损伤

　　Dempsey等［18］用成年雄性sprague一Dawley鼠制成中度外伤性脑损伤的动物模型，以假手术组为对照，在外伤发生后数秒钟内和6h后向大鼠腹腔内注人胞二磷胆碱(100 、200 、400 mg/kg )或安慰剂，结果发现，在外伤后7d ，胞二磷胆碱能明显减少海马神经元的丢失和大脑皮质挫裂伤，改善神经元的功能。

　　目前，胞二磷胆碱在脊髓损伤中的应用还较少。Cakir等［19］用重物坠落造成脊髓损伤制成Wistar成年大鼠模型，在脊髓受损5min 后向腹腔内注人胞二磷胆碱300 mg/kg 或安慰剂，结果发现，与安慰剂相比，胞二磷胆碱能减弱脂质过氧化反应，提高运动评分。但是，该实验动物数量仅为20例，且观察时间也仅48h ，故该实验结果仍需更多的实验支持，尤其是临床实验。

　　1.5 治疗地中海贫血

　　Laurence等［20］用胞二磷胆碱治疗10例地中海贫血患者，其中纯合子8例，杂合子2例。发现胞二磷胆碱能升高患者红血球，作者认为胞二磷胆碱可能是地中海贫血复合治疗中的另一个新靶点。

　　1.6 抗凋亡作用

　　神经元凋亡是中枢神经系统变性疾病最常见的病理改变。目前的研究发现胞二磷胆碱可能具有抗凋亡作用。细菌性脑膜炎有着很高的发病率和病死率，它的主要致病菌是肺炎链球菌，在人类，其神经系统后遗症除了肢体瘫痪、智力发育迟缓、学习能力下降外，还包括海马神经元的凋亡。Zweigner等［21］研究了胞二磷胆碱对肺炎链球菌引起人类海马神经元凋亡的影响，结果发现胞二磷胆碱能促进磷酸卵磷脂的合成，降低海马神经元的凋亡，加剧病理过程，从而成为治疗的一个新靶点。

　　胞二磷胆碱抗凋亡的机制仍在研究中。Barrachina等［22］用十字孢碱处理人类SH-SY 5Y 成神经瘤细胞建立SH-SY5Y细胞凋亡模型，发现胞二磷胆碱能通过增加谷胱甘肽的氧化还原反应、减少活性细胞凋亡蛋白酶-3(caspase-3)的表达起到抗凋亡作用。Park 等［23］用海人酸6nmol注人鼠玻璃体内建立凋亡模型，然后向大鼠腹腔注人胞二磷胆碱(500mg/kg)，结果发现细胞外信号调节激酶(ERK1/2)的活性较处理前有明显降低。作者认为胞二磷胆碱通过降低与细胞凋亡有关的蛋白质的浓度发挥抗凋亡作用。

　　2 胞二磷胆碱脂质体研究

　　 欧洲和日本已经开始用静脉注射胞二磷胆碱治疗脑卒中患者，美国也正在进行口服胞二磷胆碱治疗脑卒中的3期临床试验。但是，他们的治疗效果并不像动物实验那样令人满意。导致这一现象的原因在于胞二磷胆碱有着很强的极性，很难透过血脑屏障。为增加胞二磷胆碱在脑组织的浓度，人们采用了各种方法，如加大胞二磷胆碱的剂量等，但是增加胞二磷胆碱药物剂量的同时会增加胞二磷胆碱的副作用。因此，目前研究比较热门的方法是将胞二磷胆碱做成脂质体，主要包括二棕榈酰磷酯酰胆碱(DPPC)和二硬脂酰卵磷酯(DSPC)，从而增加其透过血脑屏障的能力，以改善治疗效果［24］。Muralikrishna等［25］以局部脑缺血鼠为动物模型进行研究，发现在脑缺血lh和再灌注24h后，胞二磷胆碱脂质体能明显缩小脑梗死面积(约缩小62 %)，而相同剂量的胞二磷胆碱仅能缩小26 % 。表明胞二磷胆碱脂质体较胞二磷胆碱更有效。

　　3 展 望

　　胞二磷胆碱已用于临床多年，其使用剂量、给药途径、适用对象等已有了初步结论。目前，国际上已提出应用胞二磷胆碱联合治疗中枢神经系统疾病，尤其是神经变性疾病。随着胞二磷胆碱脂质体及其相关研究的进展，胞二磷胆碱的临床疗效值得人们期待。