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恶性胶质瘤术后应用替莫唑胺化疗联合放疗的临床观察

2010-08-07 14:11:00 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：65 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】　　目的比较替莫唑胺联合放疗和单纯放疗对恶性胶质瘤术后治疗的疗效和安全性。方法选择2002～2003年收治的38例术后病理证实为恶性胶质瘤的病人，随机分为2组。实验组（22例）在放疗的同时 ...

【摘要】　　
目的比较替莫唑胺联合放疗和单纯放疗对恶性胶质瘤术后治疗的疗效和安全性。方法选择2002～2003年收治的38例术后病理证实为恶性胶质瘤的病人，随机分为2组。实验组（22例）在放疗的同时采用替莫唑胺化疗，随后进行6个周期的化疗；对照组（16例）仅行放疗。长期随访，观察病人的无进展生存时间和总的生存时间以及药物的安全性。结果实验组的平均无进展生存时间为(10.97±6.14)月，对照组为(6.20±3.68)个月（P＜0.05）。实验组总的生存时间为(14.89±10.08)个月，对照组为(8.26±4.80)个月（P＜0.05）。常见的副作用为恶心、呕吐和乏力等，仅有两个病人表现为白细胞减少，经过对症处理和药物减量后病情好转。结论替莫唑胺和放疗联合治疗胶质瘤的效果要好于单纯放疗，病人可以较好的耐受联合治疗。

【关键词】恶性胶质瘤　替莫唑胺　放疗　生存时间；安全性

Clinical Observation in Temozolomide Combined with Radiotherapy in Treatment of Postoperative Malignant Glioma

DENG Wankai1,HUANG Shulan2

1.Hubei Cancer Hospital,Wuhan 430079,China;2.Renmin Hospital of Wuhan UniversityAbstract：Objective To compare the efficiency and safety of temozolomide administered concomitantly and adjuvantly to radiotherapy versus radiotherapy alone in patients with postoperative malignant glioma.Methods 38 postoperative patients with pathologically confirmed malignant glioma were randomly assigned to receive temozolomide 75mg/m2/d orally,concomitantly with radiotherapy (experiment group; n=22),followed by six cycles of temozolomide (150mg/m2/d orally),or radiotherapy alone (control group; n=16).The patients were followed up in long term for observation the time to progression,overall survival time and safety.Results Median time to progression was (10.97±6.14) months in experiment group and (6.20±3.68) months in control group (P＜0.05).Median overall survival time was (14.89±10.08) months in experiment group and (8.26±4.80) months in control group (P＜0.05).The frequent side effects were nausea,vomit and fatigue.Only two patients experienced leukopenia and released with dose reduction and symptomatic treatment.Conclusion Temozolomide combined with radiotherapy seems to be more effective than radiotherapy alone in malignant glioma.The combined treatment was well tolerated.

KeywordsMalignantglioma;Temozolomide;Radiotherapy;Survival time;Safety

恶性胶质瘤的标准治疗方法是手术联合放疗和化疗，但不易全切且易复发，预后大多不佳，平均生存时间多在8～12个月[1]。现在用于治疗脑胶质瘤的化疗药物包括卡氮芥、替尼泊甙等，但是对其生存时间的影响甚微。替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是上世纪末开始用于临床实验的新药，先后在国内外批准用于治疗脑胶质瘤和黑色素瘤[2]。本研究对恶性脑胶质瘤术后应用TMZ联合化疗，评价其疗效和安全性。

1资料和方法

1.1纳入标准

年龄≥18岁；明确诊断后即行手术治疗，且术后组织病理学证实为III、IV级星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤；Karnofsky 生活质量评分（Karnofsky Performance Scale，KPS）≥60；无严重的肝肾功能异常；血细胞计数正常；无感染；非妊娠期或哺乳期妇女等。

1.2一般资料

湖北省肿瘤医院2002年1月～2003年12月共收治的38例病人，其中男性25例，女性13例，年龄20～73岁，平均年龄51.4岁。将病人随机分为实验组22例和对照组16例。对照组术后仅行放疗，实验组术后联合TMZ进行放疗。

1.3治疗处理方法

所有病人在外院接受手术治疗，术后半月左右开始接受放化疗。所有放疗病人进行常规分割，DT 60Gy/（30F·6周）。实验组患者在放疗前1～2h口服TMZ，单次口服剂量为75mg/m2，进行4个周期的放化疗后应用TMZ（由天津天士力公司提供）进行6个周期的辅助治疗，每28d为1个周期，每周期的1～5d和15～19d服药，给药剂量为150mg/（m2·d）。

治疗过程中，有60.5%的病人应用地塞米松减轻脑水肿，71.1%的病人口服抗癫痫药物预防或控制癫痫发作。患者每周行血常规和血液生化检查，判定药物的不良反应。在治疗开始后每1～2个月接受临床检查，并行MRI增强扫描，判定肿瘤生长（若肿瘤的最大直径超过放化疗前的25%或有新的肿瘤形成时判定为肿瘤进展），直至病人死亡或实验终结。

1.4统计学分析

观察并记录病人的无进展生存时间（Time to progression,TTP）和总的生存时间（Overall Survival,OS）。绘制KaplanMeier生存曲线描述病人的存活时间差异，并应用对数秩检验比较对照组和实验组的疗效差异。以上采用SPSS13.0软件统计分析。

2结果

2.1疗效评价

实验组的平均TTP为(10.9±6.14)个月（95%可信区间为8.34～13.60个月），对照组为6.2±3.68个月（95%可信区间为4.35～8.06个月）；对数秩检验表明两种治疗疗效具有显著性差异（P＜0.05），见图1A。实验组的平均OS为（14.9±10.08）个月（95%可信区间为10.58～19.20个月），对照组为8.30±4.80月（95%可信区间为5.83～10.70个月）；对数秩检验表明两者也具有差异性（P＜0.05；见图1B，其中实验组1例患者的生存时间比对照组短，行对数秩检验时已排除）。两组各1例患者于观察结束时（2005年6月）仍然存活，生存时间分别达30.5个月（实验组）和18.6个月（对照组）。

2.2药物安全性评价

常见的不良反应为恶心、呕吐和乏力，对症治疗后缓解。有两例患者用药后2周内白细胞下降至3.0×109/L以下，经减量和对症治疗后好转。没有发现明显的肝肾功能异常。两组中各1例患者出现头皮的非炎性溃疡，可能与放疗有关而非化疗引起。

3讨论

脑胶质细胞瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤发生率的45%～50%。随着手术辅助技术如磁共振术中导航技术[3]和清醒开颅手术[4]以及放疗等在临床上的应用，改善了病人的预后，但是病人的生存时间仍然很短。

TMZ是一种新的咪唑嗪类口服抗肿瘤药物，对原发性和复发性的恶性胶质瘤均有效。TMZ在酸性条件下稳定，在生理pH值下经过非酶转化为活性产物5(3甲基)1三氮烯1咪唑基4氨甲酰（MTIC）[2]。TMZ的口服生物利用度近100%，可以通过血脑屏障，中枢神经系统的药物浓度几乎为血浆浓度的40%[5]。MTIC是一种细胞毒性药物，其细胞毒性主要表现为它的DNA甲基化作用，甲基化主要作用于鸟嘌呤的O6和N7位[2]。

有实验证实[6]，TMZ具有很好的放疗增敏性。所以本实验联合放化疗不仅可以利用TMZ代谢产物所具有的细胞毒性和放疗本身对细胞的杀伤作用，还可以利用TMZ的放疗增敏性。利用两种疗法的协同效应，减少TMZ的剂量。实验时在放疗前1～2h口服TMZ，即是充分利用TMZ可能具有的放疗增敏性。有文献报道[2]，TMZ联合放疗治疗胶质瘤具有协同作用，且具有很好的耐受性。

所有病人除死亡和两例病人因白细胞减少减量为50mg/m2外，其余病人均完成预期给药。结果证实，在TTP和OS两方面，实验组均具有明显优势，差异有显著性。近期国外有实验得出类似的结果[7]。本实验中病人的TTP和OS均不够理想，可能与实验中大多数病人（约58%）的一般情况较差（KPS≤80）有相当的关系。由于例数较少，没能分析性别、年龄、KPS等各因素对治疗的影响。

病人常见的不良反应为恶心、呕吐和乏力等，主要出现在每个周期服药的第1天，大多数在对症处理后缓解，且多数在用药两天后可以耐受用药。其中1例联合治疗的病人生存时间比单纯放疗的生存时间还短，可能为用药后加重病人的脑水肿所致，而且病人的一般情况也很差（KPS=65），为满足对数秩检验的要求，统计时剔除该患者。TMZ作为一种烷化剂，主要的副作用应该表现为骨髓抑制，但本实验中病人的骨髓抑制反应轻微，仅有两例患者出现白细胞下降，而且TMZ减量后病人迅速恢复，没有出现其他报道中常见的血小板减少和淋巴细胞减少等情况[8]，这可能与本实验例数有关，但也可间接说明TMZ毒性小，无蓄积的骨髓抑制，具有较高的安全性。

综上所述，本实验研究证实胶质瘤术后联合TMZ放疗和随后6个周期的化疗比单纯的放疗更有效，且具有良好的耐受性，大多数病人可以耐受持续给药，是一种有前途的化疗药物。但本实验例数较少，病人的一般情况差，缺乏广泛的代表性，需要进一步积累。

【参考文献】
［1］ Kortmann RD,Jeremic B,Weller M,et al.Radiochemotherapy of malignant glioma in adults[J].Strahlenther Oncol,2003,179(4):219232.

[2]Stupp R,Gander M,Leyvraz S,et al.Current and future developments in the use of temozolomide for the treatment of brain tumours[J].The Lancet oncology,2001,2(9):552560.

[3]Rubino GJ,Farahani K,McGill D,et al.Magnetic resonance imagingguided neurosurgery in the magnetic fringe fields: the next step in neuronavigation[J].Neurosurgery,2000,46(3):643653.

[4]Harbaugh KS,Black PM.Strategies in the surgical management of malignant gliomas[J].Semin Surg Oncol,1998,14(1):2633.

[5]Ostermann S,Csajka C,Buclin T,et al.Plasma and Cerebrospinal Fluid Population Pharmacokinetics of Temozolomide in Malignant Glioma Patients[J].Clin Cancer Res,2004,10(11):37283736.

[6]van Rijn J,Heimans JJ,van den Berg J,et al.Survival of human glioma cells treated with various combination of temozolomide and xrays[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,47(3):779784.

[7]Stupp R,Mason WP,van den Bent MJ,et al.Concomitant and adjuvant temozolomide (TMZ) and radiotherapy (RT) for newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM).Conclusive results of a randomized phase III trial by the EORTC Brain & RT Groups and NCIC Clinical Trials Group[J].J Clin Oncol,2004,22(14S): 2.

[8]Kocher M,Kunze S,Eich HT,et al.EfficacyandToxicityofPostoperativeTemozolomide Radiochemotherapy in Malignant Glioma[J].Strahlenther Oncol,2005,181(3):157163.