肾移植维持性免疫抑制治疗的发展和趋势

美国佛罗里达大学的著名器官移植专家乌尔夫迈耶-克里舍(Ulf Meier-Kriesche)教授首先对免疫抑制方案的发展进行了回顾。自1954年首例肾移植手术成功至今,50年间肾移植患者的一年生存率从40%上升到90 %以上,移植12个月内的排斥反应率下降至15%左右,其中环孢素A(CsA)和MMF的应用,成为器官移植治疗史上的两次重大飞跃,抗CD25抗体、他克莫司(Tac)与雷帕霉素(Rapa)等免疫抑制剂则进一步丰富了免疫抑制方案的选择。

从美国肾移植患者出院时的免疫抑制方案统计来看,钙调磷酸酶抑制剂(CNI)联合MMF仍占主导,其中Tac+MMF占76%左右,其他方案如Tac+Rapa、CsA+Rapa、Rapa+MMF等使用率均在10%以下。

尽管肾移植方案选择日益丰富,移植物1年生存率也明显提高,但移植物半数生存时间始终停留在8~10年左右,表明延缓慢性移植物肾病(CAN)的发生和进展、改善移植肾的长期生存仍是器官移植学界亟待突破的难题。

CAN的发生原因十分复杂,除免疫和非免疫因素如供体质量、人类白细胞抗原(HLA)配型、移植物延迟复功(DGF)等外,免疫抑制不足引起的急性排斥和抑制过度带来的CNI肾毒性及感染等均会导致CAN。CNI肾毒性是导致CAN的主要原因之一,因此探索最佳肾移植维持期免疫抑制方案至关重要。

从CAESAR研究的结果来看,撤除CNI会使急性排斥率明显升高(25% 对 38%,P<0.05),撤药后1年肾功能也无显著改善,提示无CNI方案并不是减少CAN的合理出路。

去年发表在《新英格兰医学杂志》的MMF在肾移植中的SYMPHONY试验给出了研究的新方向,该随机对照研究分析了MMF 2 g/d联合不同免疫抑制剂对肾功能的影响,结果显示低剂量Tac+MMF 2 g/d方案移植后1年的肾小球滤过率(GFR),显著高于常规或低剂量CsA或低剂量Rapa联合MMF方案(图1 ),其急性排斥反应率也显著低于其他各组,而低剂量CsA和常规剂量CsA的效果相仿,提示小剂量CNI联合MMF可能是改善移植物长期生存的较好选择。

SYMPHONY研究与先前两项研究结果有很多共同之处。其一是2005年发表的爬行肌酐研究结果。该研究将143例肌酐呈爬行式升高的肾移植患者随机分为2组,停用CsA并加用MMF者或继续使用CsA者,随访显示改用MMF的患者肌酐升高的趋势,较继续使用CsA者显著改善。

其二是TRANCEPT研究结果。该研究分析了将移植后6个月以上的患者,基于CNI的免疫抑制治疗方案转换为基于MMF的免疫抑制方案后,对其肾功能的长期影响。

对超过1700例肾移植患者的GFR变化进行回归分析显示,转换为MMF后患者GFR的变化曲线斜率由负转正,提示肾功能显著改善,尤其是转换为MMF同时进行CNI减量或撤除的患者,肾功能改善更为显著。

转换为MMF 治疗2年后的数据表明,50%以上的患者肾功能有显著改善,移植后早期即加用MMF者改善程度更大,而移植后5年以上加用MMF者GFR减少趋势同样可以改善。转换到MMF后,急性排斥的总发生率仅为2.5%,在发生肾功能减退和CNI减量/撤除的患者中急性排斥率为2.4%。

Meier-Kriesche教授综合SYMPHONY、爬行肌酐和TRANCEPT三项研究后,指出MMF联合小剂量Tac在保存移植肾功能方面优于其他方案,这与近年来免疫抑制方案的应用趋势一致;对肾功能持续降低的患者而言,以MMF为基础的CNI最小化方案可能是较合理的治疗策略。

MPA消化道不良反应和药代动力学的影响因素

与会专家还对两种霉酚酸(MPA)制剂的消化道不良反应问题进行了讨论。MMF的免疫抑制效果与AUC(药时曲线下面积)有很高的相关性,对其消化道不良反应近年来也有较多的研究,一般认为与MMF活性代谢产物MPA的全身作用有关,并且呈现明显的剂量相关性。

肠溶型霉酚酸钠(EC-MPS)是近年来出现的另一种活性成分为MPA的免疫抑制剂,设计在pH>5的环境中释放药物,目的在于避免在胃中释放药物以减少上消化道不良反应。EC-MPS在上市前分别在新移植和移植后稳定期的患者中进行了随机对照临床试验。

两项试验在主要终点[活检证实的急性排斥(BPAR)、移植物丢失及死亡]和消化道不良反应数据方面,EC-MPS与MMF均无显著差异,接受EC-MPS的患者由于总体不良反应和消化道作用及其他原因而停药的比例与MMF组相比也无显著差异,并未显示出EC-MPS具有更好的耐受性。

EC-MPS虽然在肠道中释放MPA,但既往研究显示,静脉注射或口服等效剂量的MMF所引起的消化道不良反应率和严重程度相似,提示MPA的消化道不良反应与其全身作用有关,而与其吸收部位无关,因此EC-MPS希望通过剂型改造来改变吸收部位,从而降低上消化道不良反应的设想不易实现。

MPA制剂是严格剂量药物,即治疗窗窄、个体对药物反应差别大,需要监测血药浓度的一类药物,其药代动力学与疗效、安全性密切相关。从2007年发表的两项对照研究来看,EC-MPS不同于具有稳定药代动力学特点的MMF,其最大血药浓度和达峰时间(Tmax)多变,且由于肠道释放导致药物吸收延迟,增加了肝肠循环时间,导致EC-MPS的谷浓度(C0)显著高于MMF且变化较大,因此,由MMF得出的计算AUC的简化公式不适用于EC-MPS(图2)。

造成EC-MPS药代动力学特点改变的原因,很可能是肠溶片剂本身。由于肠溶片的崩解时间受胃排空的速率影响较大,从而增大了进食对药物吸收的影响,而MMF的AUC并不随进食情况而改变。此外,EC-MPS设计在下消化道吸收,因而较胃内吸收更慢,影响因素更多,同时不利于减少下消化道不良反应。

药物间的相互作用也是应用MPA制剂时需要考虑的因素。2006年发表的一项研究显示,由于EC-MPS的药代动力学特点与MMF不同,可导致同时使用的CsA的Tmax延迟,服药后2~4小时血药浓度增加,因此以C2(峰浓度)进行CsA监测时,要注意MPA制剂的差异,否则可能会造成使用EC-MPS的患者免疫抑制不足。

接受MMF的患者转为EC-MPS后,药物的免疫抑制强度是否改变也是令人关注的问题。从今年发表的小样本研究来看,转换后T细胞增殖以及CD25、CD71表达均有增加趋势,其临床意义尚待进一步研究证实。

   
综上所述,从现有资料看,EC-MPS降低MPA消化道不良反应的设想尚未得到临床研究证实,因进食等因素影响其药代动力学特点也较MMF多变。MMF在长期的临床实践中积累了丰富的疗效和安全性数据,与其他药物相互作用的研究也更为充分。在进行MPA制剂的选择和转换时,以上因素都应纳入考虑的范围。

图1 Symphony 研究:2 g MMF联合低剂量CNI治疗的移植物肾功能较好

图2 由MMF得到的计算MPA-AUC的简化公式不适用于EC-MPS