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优化免疫抑制方案为移植受者带来新曙光

2010-08-08 01:43:34 作者：新特药房来源：中国医药论坛报浏览次数：46 文字大小：【大】【中】【小】

简介： Symphony研究随机将1645例肾移植受者分为4组，分别接受常规剂量环孢素A（CyA）+吗替麦考酚酯（MMF）+皮质类固醇，或达克珠单抗+MMF+皮质类固醇+低剂量CyA/低剂量他克莫司（Tac）/低剂量西罗莫司 ...

关键字：优化免疫抑制方案为移植受者带来新曙光

     Symphony研究

    随机将1645例肾移植受者分为4组，分别接受常规剂量环孢素A（CyA）+吗替麦考酚酯（MMF）+皮质类固醇，或达克珠单抗+MMF+皮质类固醇+低剂量CyA/低剂量他克莫司（Tac）/低剂量西罗莫司（SRL）等4种免疫抑制方案治疗。主要研究终点为移植12个月后的估计肾小球滤过率（GFR），次要研究终点包括急性排斥反应发生率和移植物存活率。

    结果显示，低剂量Tac治疗组受者的平均计算GFR显著高于其他3组受者（65.4 ml/min对56.7～59.4 ml/min）（图1），而经活检证实的急性排斥反应（BPAR）发生率（12.3%）则显著低于其他3组[常规剂量CyA组（25.8%）、低剂量CyA组（24.0%）或低剂量SRL组（37.2%）]（图2）。移植物存活率在4组间存在显著差异（P=0.02），其中低剂量Tac组最高（94.2%），随后依次为低剂量CyA组（93.1%）、常规剂量CyA组（89.3%）和低剂量SRL组（89.3%）（图3）。

    当移植肾功能不佳（移植肾源于边缘或扩展标准供者）、移植受者年龄较高（＞60岁）或存在移植肾功能延迟恢复（DGF）时，与其他3组受者相比，低剂量Tac治疗组受者均具有较高的GFR和较低的BPAR。此外，在不同国家（土耳其、德国及西班牙）及各年龄段（＜60岁或＞60岁）的研究中，亦得到相似的结果。

    上述结果提示，与其他3种治疗方案相比，达克珠单抗+MMF+皮质类固醇+低剂量Tac方案可使移植受者维持较好的肾功能、较高的移植物存活率及较低的急性排斥反应发生率，该结果适用于所有参加研究的国家和不同研究人群。

    何谓低剂量

    在Symphony研究中，所有CyA、Tac及SRL组的中位谷浓度值均接近靶浓度范围高限。在第8周时，各组中75%的患者实际药物浓度分别为，常规剂量CyA：141～321 ng/ml、低剂量CyA：62～159 ng/ml、低剂量Tac：4.3～10.0 ng/ml和低剂量SRL：4.4～11.2 ng/ml。

    Symphony所定义的低剂量Tac为3～7 ng/ml，其中75%患者所能达到的Tac浓度为4～10 ng/ml。资料显示，Tac浓度较低（3～5 ng/ml）患者的BPAR发生率并无增加，但浓度较高（8～10 ng/ml）患者肾功能下降发生率却增加。因此，Tac的最佳血药浓度为3～7 ng/ml。

    3年随访研究

    结果显示，在随访期间，各组患者的肾功能维持稳定（平均改变为：-0.6 ml/min），死亡率、移植物丢失及急性排斥反应发生率均较低（每年均约为1%）。其中，MMF+低剂量Tac组患者的GFR（图4）和移植物存活率最高（图5），急性排斥反应发生率最低（图6）。

图1 低剂量他克莫司组受者的移植物功能较优
图2 低剂量他克莫司组受者经活检证实的急性排斥反应发生率较低

图3 低剂量他克莫司组受者的移植物存活率较高
图4 在随访第3年时，低剂量他克莫司组受者的肾功能较优

    图5 在随访第3年时，低剂量他克莫司组受者经活检证实急性排斥反应发生率最低
    图6 在随访第3年时，低剂量他克莫司组受者移植物存活率较高

    总之，Symphony研究结果坚实可信。其结果提示，MMF联合低剂量Tac方案可使各类移植受者（移植肾功能不佳、DGF、活体或尸体肾、排斥或无排斥、各种族人群）获得较优的移植物预后。对急性排斥发生率及肾功能而言，在移植后当天开始Tac治疗的理想剂量为3～7 ng/ml，且可获得较佳的长期预后。如今，美国食品与药物管理局（FDA）已将MMF+低剂量Tac作为肾移植后免疫抑制治疗的标准方案。

    合理使用免疫抑制剂的注意事项

    美国阿拉巴马大学肾内科科蒂斯（Curtis）教授

    合理选用免疫抑制药物，避免无谓调整

    伯勒尔（Bohler）等研究显示，将MMF转换为同等霉酚酸（MPA）剂量的肠溶型霉酚酸钠（EC-MPS）后，后者对T细胞的抑制作用降低了2.6倍，且CD25和CD71分子阳性的T细胞分别增加了1.6倍和1.7倍。上述结果提示，在稳定期肾移植受者中，与MMF相比，EC-MPS可能具有免疫抑制不足的风险。

    卡塔内奥（Cattaneo）等研究发现，与MMF相比，EC-MPS与CyA的血药浓度达峰时间（Tmax）显著延迟及服药后2小时（C2）的血药浓度显著升高相关。因此，EC-MPS干扰CyA的体内代谢和对C2监测的准确性；将适用于MMF的CyAC2监测公式直接套用于接受EC-MPS治疗的患者可能导致CyA剂量的严重不足。

    在实体器官移植中，以MMF为基础的免疫抑制剂是肾移植受者最主要的抗排斥方案；将MMF转换为EC-MPS可能将患者置于危险境地。

    恰当选用治疗剂量及调整各种免疫抑制剂

    MPA是一种严格剂量药物（critical dose drug），具有陡峭的剂量-反应关系。当MPA药时曲线下面积（AUC）在靶浓度范围内[30～60 （μg·h）/ml]时，急性排斥反应发生率为4%～17%；如果MPA AUC低于MMF低限的20%，那么急性排斥反应发生率将增加50%。

    布德（Budde）等研究显示，EC-MPS吸收延迟导致肝肠循环延迟，继而致其平均给药前（predose）MPA血浆浓度（C0）不稳定，而MMF的C0则非常稳定。

    Cattaneo等研究发现，在移植术后6个月时，接受EC-MPS治疗患者的药代动力学曲线异常且多变，个体差异较大，而所有接受MMF治疗的患者的MPA动力学改变均具有相似的规律；与MMF组患者相比，EC-MPS组患者MPA的Tmax波动于0～480分钟，且经剂量调整后的MPA谷浓度亦较高；当EC-MPS组患者转为MMF治疗后，患者的MPA动力学改变均获得改善。

    肾移植受者腹泻诊断和临床治疗（DIDACT）研究

    在该开放、非随机、多中心研究中，共纳入了比利时16个移植中心的108例严重腹泻（≥3次/天，持续≥7天）患者，以确定参与肾移植受者严重腹泻发生的非免疫抑制因素。

    结果显示，当治疗感染、解决饮食问题及调整可能导致腹泻的免疫抑制剂的剂量后，大约50%患者的严重腹泻得到缓解；其中，38.9%的严重腹泻与免疫抑制剂无关，调整CyA剂量后腹泻缓解率（100%）显著高于MMF（65%）和皮质类固醇（60%）。

    上述结果提示，导致肾移植受者严重腹泻的因素复杂多样；降低或停止免疫抑制剂（尤其是MMF）不是首选治疗方法；MMF不是导致腹泻的首要因素。

    总之，在肾移植受者中，以MMF为基础的免疫抑制治疗是最主要的抗排斥方案；将MMF转换至EC-MPS治疗可能将患者置于危险境地；与EC-MPS不同，MMF可灵活给药，从而可提高患者的依从性。