体内贮存的能量可以通过为肌肉供能而消耗，也可以在肾脏通过尿液排出多余的糖分。基于控制能量摄入与增加能量消耗的理念，刺激尿糖排出使平衡朝能量消耗的方向移动以达到降糖目的，极有可能为2 型糖尿病患者提供一种新的药物治疗手段。

葡萄糖转运蛋白与肾脏葡萄糖重吸收

    约翰·怀尔丁（John Wilding）的报告指出，生物体内的葡萄糖必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白，才能“跨过”细胞膜的脂质双层结构。研究表明，肾脏中存在两大类葡萄糖转运蛋白，一类为钠依赖的葡萄糖转运蛋白（SGLT），由SLC5 基因编码；另一类为易化扩散的葡萄糖转运蛋白（GLUT），属于SLC2家族。

    两种SGLT参与了葡萄糖重吸收过程（图1）：SGLT1主要分布于小肠刷状缘和肾近曲小管S3段中，并可少量表达于心脏和气管，以钠—葡萄糖2:1 的比率转运葡萄糖和半乳糖，负责10%滤过葡萄糖的重吸收；SGLT2主要分布于肾近曲小管S1段中，以钠—葡萄糖1:1 的比率转运葡萄糖，介导了90%滤过葡萄糖的重吸收，其通过Na+/K+ ATP酶提供能量，以主动方式逆浓度梯度将滤过的葡萄糖主动转入肾小管细胞（表）。与SGLT不同，GLUT以易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。葡萄糖通过SGLT 进入细胞后，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT 转运至周围毛细血管网中，从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收（图2）。

    SGLT2是一种低葡萄糖亲和力的转运系统，特异性表达于肾脏，其在近曲小管的肾糖重吸收过程中发挥了至关重要的作用。选择性抑制SGLT2是一种新的糖尿病治疗策略，即通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收来增加尿糖排出，从而治疗2 型糖尿病。

正常人和糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收

    随着血浆血糖水平的升高，肾小球葡萄糖滤过同比增加。当血糖小于8.3 mmol/L时，滤过的葡萄糖可被100%重吸收；当血糖大于8.3 mmol/L时，葡萄糖重吸收速率小于葡萄糖滤过率，此时尿液中可检出糖分，因此血糖水平8.3 mmol/L被视为肾糖排泄阈值。当血糖继续升高大于13.3 mmol/L时，肾小管重吸收葡萄糖达到饱和，即葡萄糖重吸收不再随肾小球葡萄糖滤过增加而增多，而葡萄糖排泄持续增加，因此血糖水平13.3 mmol/L被视为饱和阈值。

    糖尿病患者肾糖排泄阈值和饱和阈值均升高，葡萄糖排泄曲线右移，表现为血浆血糖大于13.3 mmol/L时，滤过的葡萄糖仍然能被重吸收（图3）。上述异常与葡萄糖转运蛋白过表达有关，肥胖Zucker大鼠SGLT2和SGLT1的表达分别增加了1.5倍和5倍。此外，与非糖尿病大鼠相比，Alloxon诱导的糖尿病大鼠SGLT2 mRNA明显增加。在2型糖尿病患者原代培养的近曲小管上皮细胞中，SGLT2和GLUT表达明显增加，促进了α甲基葡萄糖苷（AMG）摄取增多。

    SGLT突变对葡萄糖稳态的影响

    欧内斯特·M·赖特（Ernest M.Wright）介绍了SGLT突变对葡萄糖稳态的影响。SGLT2转运蛋白基因缺陷可致家族性肾糖尿症（FRG），该疾病患者在血糖正常的情况下，尿糖显著增加（可达100 g/d），多数无症状，偶有多尿，但不增加糖尿病和肾衰风险。FRG于1964年被确定为常染色体遗传，至少与18个位点突变有关，其中W440X突变可致肾脏葡萄糖重吸收降低为零。SGLT2 缺陷患者尿糖大量排出，也提示SGLT2 是肾葡萄糖重吸收的主要参与者。葡萄糖半乳糖吸收不良（GGM）系SGLT1基因缺陷导致葡萄糖和半乳糖吸收障碍，表现为腹泻、轻中度尿糖，避免食用含葡萄糖和半乳糖的膳食可有效控制此病。

    青年发病的成年型糖尿病3型（MODY3）为肝核因子1a（HNF-1a）突变所致，特征是胰岛素分泌缺陷和进展性高血糖伴尿糖。HNF-1a敲除小鼠有严重胰岛素分泌缺陷，但只有轻度高血糖。研究表明，与野生型小鼠相比，HNF-1a敲除小鼠小肠刷状缘葡萄糖摄取明显减少，SGLT2 表达也明显减少，从而引发MODY3患者葡萄糖转运减少。

    SGLT2抑制剂的临床应用

    越来越多研究者以SGLT2为靶点，试图寻找特异性SGLT2 抑制剂使体内多余糖以尿糖形式排出，从而恢复2 型糖尿病患者正常血糖水平。第一个SGLT 抑制剂为根皮苷（phlorizin），虽然phlorizin通过增加尿糖从肾的排出，表现出抗糖尿病、降低血糖和改善胰岛素抵抗的作用，但phlorizin对SGLT2选择性不高，仅10倍于SGLT1。此外，phlorizin在小肠中容易被根皮苷水解酶水解，导致生物利用度低。当前处于临床试验阶段的SGLT2抑制剂为dapagliflozin，若其获美国食品与药物管理局（FDA）批准，则有望成为第一个治疗糖尿病的SGLT2抑制剂。

    本届ADA会议上公布了一项随机双盲安慰剂对照研究，为dapagliflozin的临床疗效和安全性提供了更多证据。该研究入选807例每日平均注射77 U胰岛素而血糖控制仍不理想的糖尿病患者，基线糖化血红蛋白（HbA1c）为8.5%，随机加用安慰剂、2.5 mg、5 mg或10 mg 的dapagliflozin治疗。24周后，dapagliflozin组患者HbA1c、空腹血糖（FPG）、体重和胰岛素剂量显著减少。就安全性而言，该药总体不良事件发生率与安慰剂相似，尿路感染发生率分别为8.4%和4.1%，且不增加低血糖反应。

    此外，dapagliflozin在降糖同时还能轻度改善收缩压。研究结果提示，每日1次应用该药可有效改善血糖控制并减轻体重，且耐受性良好。

    链接：

    对SGLT2抑制剂的关注源于2009年ADA年会。会上公布的一项随机双盲安慰剂对照研究入选71例应用大剂量胰岛素联合1~2种口服降糖药后血糖控制仍不佳的患者，随机加用10 mg、20 mg dapagliflozin 或安慰剂治疗。12周后，两组dapagliflozin治疗组患者HbA1C水平分别较基线下降0.61%及0.69%，HbA1C较基线下降至少0.5%的患者百分数显著高于安慰剂组（65.2%对15.8%），且FPG也较安慰剂组显著降低。