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恩度联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效观察

2010-08-24 12:46:52 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：57 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 肺癌包括小细胞肺癌与非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)。其中，非小细胞肺癌在已诊断的肺癌中约占80%，而70%～80%患者在初次确诊时即已进入晚期(局部晚期IIIB期和远处转移的Ⅳ期)，失 ...

关键字：肺肿瘤非小细胞肺癌恩度联合化疗 NP方案

肺癌包括小细胞肺癌与非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)。其中，非小细胞肺癌在已诊断的肺癌中约占80%，而70%～80%患者在初次确诊时即已进入晚期(局部晚期IIIB期和远处转移的Ⅳ期)，失去手术治疗机会。尽管采取了多学科交叉综合治疗，肺癌总治愈率仍不足10%[1]。20世纪70年代初，Folkman等首先提出恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的观点[2,3]，由此开始了肿瘤血管形成和血管靶向治疗的研究。其中O’Reilly等[4]发现以内皮抑制素最为理想，它不仅抑制肿瘤血管生成和肿瘤转移，使肿瘤细胞凋亡，而且不产生耐药，毒副作用轻。我科采用血管内皮抑制素抗肿瘤药物恩度联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌13例，取得了较好的近期疗效，现报道如下。

　　1 临床资料

　　2006年8月～2008年5月我院肿瘤外科就诊的晚期NSCLC患者31例，均经病理学证实，临床分期采用1997年国际抗癌联盟(UICC)的NSCLC标准。其中鳞癌13例，腺癌15例，腺鳞癌3例;全部为初治患者，Karnofsky评分70～100分;均有可测量或可评价的临床观察指标;均有胸部、肝、脑CT或MRI、血清肿瘤标志物等资料;血象、肝肾功能、血糖及心电图均正常;预计存活期超过3个月;31例患者分为两组，对照组18例，男11例，女7例，中位年龄66岁;鳞癌7例，腺癌9例，腺鳞癌2例;TNM分期IIIB 10例，IV 8例。治疗组13例，男8例，女5例，中位年龄67岁;鳞癌6例，腺癌6例，腺鳞癌1例;TNM分期IIIB 7例，IV 6例。两组一般情况比较差异均无显著性意义(P>0.05)。

　　2 治疗方法

　　对照组采用NP方案，即第1、8天长春瑞宾(NVB)25mg/m2静脉推注，第1天顺铂(CDDP)80mg/m2静脉推注，21天为1个周期。治疗组化疗方案同对照组，并于第1～14天每天给予恩度15mg静脉滴注。化疗期间常规给予止吐、水化、利尿等治疗。

　　观察指标：化疗2个周期后讲行影像学复查及肿瘤病灶测量，达完全缓解或部分缓解的患者于4周后再次复查，如仍符合完全缓解或部分缓解条件者，则计为完全缓解或部分缓解。化疗期间每周查血常规2次，化疗后复查血常规、凝血、肝肾功能、心电图等项目，并详细记录化疗引起的各种毒副反应。

　　统计学方法：采用SPSS 13.0统计软件包进行分析，采用χ2检验。

　　3 治疗结果

　　3.1 疗效标准按WHO制定的实体瘤疗效标准(RECIST)分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。CR+PR为有效率(RR)。所有患者在第二个治疗周期结束后评价疗效。

　　3.2 临床疗效治疗组13例中，CR 3例，PR 6例，SD 3例，PD 1例，有效率为69.2%;对照组18例中，CR 1例，PR 4例，SD 10例，PD 3例，有效率27.8%。两组比较，差异有显著性意义(P<0.05)。

　　3.3 不良反应两组主要的不良反应为血小板减少和白细胞减少，为可逆性，轻度患者末处理，仅有少数病例予对症治疗。其次为恶心、呕吐，肝肾功能损害、脱发、静脉炎、心脏毒副反应等发生率相对较低。两组差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。表1 两组不良反应比较例

　　4 讨论

　　肿瘤生长经历两个阶段：血管前期和血管期。在肿瘤血管前期，肿瘤细胞主要依赖弥散作用获取营养。当肿瘤生长至1～2 mm3、细胞数达到107左右时，其继续生长就必须由新生血管来提供足够的氧气及营养物质。肿瘤新生血管不但为肿瘤生长提供氧气和营养、带走代谢产物，而且还通过旁分泌作用分泌促肿瘤生长因子，从而促使肿瘤生长加快。肿痛细胞分泌的VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)等促血管生长因子亦可促进肿瘤血管内皮细胞增殖。同时，肿瘤细胞还可通过新生血管向周围组织浸润和远处转移，在继发部位形成转移灶，而转移灶的继续生长和转移仍然需要新生血管，且新生血管对转移灶的形成比原发灶更为重要[5]。因此，可能通过干扰或阻断肿瘤新生血管形成而达到治疗和控制肿瘤的目的[6]。
内皮抑素是1997年哈佛大学的O’Reilly等在Folknan肿瘤血管生成依赖学说的基础上发现的一种强有力的新生血管抑制因子。有研究表明，内皮抑素能够直接抑制人头颈鳞状细胞癌HNsCC细胞的侵袭和浸润[7]，对人结肠癌HT 29细胞和鼠结肠癌c51细胞的抑制率分别达到72%和61%[8]，提示内皮抑素除了对内皮细胞有抑制作用外，对某些肿瘤细胞也存在直接的抗瘤作用。

　　恩度TM(EndoStarTM)是新型重组人血管内皮抑素(rhendostatin)。I期临床前研究结果显示，该药能抑制血管内皮细胞增殖、血管生成和肿瘤生长[9]，III期临床试验结果显示，恩度与NP方案联合，能明显提高晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的有效率(RR)及中位疾病进展时间(TTP)，且安全性很好[10]。目前，恩度联合NP方案化疗方已被《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)》2006年第一版推荐作为非小细胞肺癌的一线治疗疗案。

　　本研究结果表明，采用恩度联合NP方案化疗，有效率较单纯NP方案有显著提高，而化疗毒副反应并未增加，值得临床推广应用和深入观察。

【参考文献】
　　1 汤兆猷.现代肿瘤学.第2版.上海：上海医科大学出版社，2000.859898

　　2 Folkman J.Angiogenesis in cancer，vascular，rheumatoid and other disease.Nat Med，1995，1：2731

　　3 Liekens S，Clereq ED，Neyts J.Angiogensis：regulators and clinical applications.Bioehem Pharm，2001，61(3)：253270

　　4 O’Reilly MS，Bohem T，Shing Y，et al.Edostatin：an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth.Cell，1997，88(2)：277285

　　5 Tanaka T，Konno H，Baba S，et al.Prevention ofhepatic and peritoneal metastases by the angiogenesis inhibitor FR118487 after removal of growing tumor in mice.Jpn J Cancer Res，2001，92(1)：8894

　　6 Kruger EA，Duray PH，Tsokos MG，et al.Endostatin inhibits microvessel formation in the exvivo rat aortic ring angiogenesis assay.Biochem Biophy Res Commun，2000，268(12)：183191

　　7 Wilson RF，Morse MA，Pei P，et al.Endostatin inhibits migration and invasion ofhead and neck squamous cell carcinoma cells.Anticancer research，2003，23(2B)：12891295

　　8Dkhissi F，Lu H，Soria C，et al.Endostatin exhibits a direct antitumor effect in addition to its antiangiogenic activity in colon cancer cells.Human gene therapy，2003，14(10)：9971008

　　9杨林，王金万，汤仲明，等.重组人血管内皮抑制素I期临床研究.中国新药杂志，2004，13(6)：548553

　　10王金万，孙燕，刘永煜，等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC 随机、双盲、对照、多中心III期临床研究.中国肿痛杂志，2005，8(4)：283290