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单药泰索帝治疗PS≥2晚期乳腺癌患者的疗效和安全性

2010-08-29 19:27:03  作者:新特药房  来源:互联网  浏览次数:77  文字大小:【】【】【
简介: 【摘要】 目的: 分析PS≥2晚期乳腺癌患者单药泰索帝治疗的疗效与安全性. 方法: 33例PS≥2晚期乳腺癌患者,均可评价疗效. 11例患者接受每3周方案,中位剂量为75 (70.7~86.1)mg/m2;22例患者接受每周方 ...

 【摘要】 
目的: 分析PS≥2晚期乳腺癌患者单药泰索帝治疗的疗效与安全性. 方法: 33例PS≥2晚期乳腺癌患者,均可评价疗效. 11例患者接受每3周方案,中位剂量为75 (70.7~86.1)mg/m2;22例患者接受每周方案,中位剂量为25( 20.4~28.7)mg/m2. 结果: ① 总有效率为27.3%, CR 0例,PR 9例,SD 18例,PD 6例,SD达6 mo 2例(均为每周方案患者),临床获益率33.3%. 每周方案及每三周方案有效率分别为22.7%和36.4%,3例患者死亡. 中位TTP时间为3.5(1~7)mo. ② KPS基线时均值62.1±10.8,化疗后均值为69.4±13.9,两组比较有统计学差异(P=0.002),其中51.5%(17/33)的患者KPS评分增加,39.4%的患者体质量增加. ③ 53.7%的化疗周期出现ⅢⅣ度粒细胞减低. 其中每3周方案中87.5%的周期出现ⅢⅣ度粒细胞减低,毒性大;而每周方案仅39.5%周期ⅢⅣ度粒细胞毒性,耐受性较好,两组比较有统计学差异(P=0.002). 结论: 单药泰索帝治疗PS≥2晚期乳腺癌有一定疗效,每周方案更易耐受.

【关键词】  乳腺肿瘤;PS≥2; 泰索帝 ;治疗结果;药物安全性


引言

泰索帝广泛用于晚期乳腺癌的治疗中,单药治疗有效率为33%~68%[1],在老年乳腺癌患者中也已证实安全、有效[2],但对于一般评分状态(PS)差的晚期乳癌患者的临床治疗资料,文献报告较少. 本研究对解放军总医院第一附属医院1998/2006应用单药泰索帝治疗PS≥2的晚期乳腺癌患者的疗效及安全性进行了分析.

    1对象和方法

1.1对象1998/2006解放军总医院第一附属医院病理学证实女性乳腺癌患者33例,其中浸润性癌26例,早期浸润性癌4例,非浸润性癌3例,年龄38~76岁. 所有入组患者PS≥2,KPS基线时均值62.1±10.8,均具有可测量转移病灶及可评估病灶,既往曾多次应用化疗和内分泌治疗,接受此次化疗前1 mo内未接受任何治疗,无同期发生的其他器官的恶性肿瘤,均有完整的临床资料. 9例患者存在共病状态(伴有冠心病、高血压、糖尿病及胆囊炎等病史,药物控制后,病情平稳,均可进行化疗).

1.2方法

1.2.1用药方案泰索帝(赛诺菲-安万特公司)单药应用. 22例患者应用每周方案,连用3 wk休息1 wk,或连用6 wk休息2 wk,剂量范围40~60 mg,相当于中位剂量为25(20.4~28.7)mg/m2,共化疗72周期;11例为3 wk方案,剂量范围120~160 mg/3 wk,相当于中位剂量为75(70.7~86.1)mg/m2,共化疗36个周期. 常规应用预防抗过敏措施.

1.2.2疗效评价评价标准按RECIST标准进行评价. CR:所有目标病灶消失; PR:以基线总和LD为参照,目标病灶LD之和至少缩小30%; PD:治疗开始后达到的最小总和LD为参照,目标病灶的LD之和增大至少20%,或出现 1个或多个新病灶;SD:目标病灶的LD之和未充分缩小达到PR,或以治疗开始后达到的最小总和LD为参照,未增大达到PD. 临床获益:CR, PR和SD≥6 mo之和. 总有效率以CR+PR计算. 每2周期对目标病灶进行评估. 一般行为状况评价:卡氏评分(KPS)提高10分,至少持续4 wk为改善;增加或减少不足10分者为稳定;减少≥10分为降低;体质量增多≥2 kg为改善,减少≥2 kg为降低,增加或减少不足2 kg为稳定. 毒性反应按抗癌药毒副反应的分度标准(WHO标准)进行评估.

统计学处理:  应用SPSS.11.0软件进行统计,率的比较用Fisher精确检验,化疗前后比较用配对t检验,P<0.05认为差异有统计学意义.

2结果

2.1疗效全组33例患者,均可评价疗效. 3例患者化疗3周期后死亡(2例患者因肿瘤进展死亡,1例患者疗效评价为SD,但因粒细胞极度缺乏,发生感染中毒性休克死亡). 中位TTP时间为3.5(1~7)mo. 总有效率为27.3%(9/33),其中CR 0例,PR 9例,SD 18例,PD 6例,SD达6 mo以上2例(均为每周方案患者),临床获益率(CR+PR+SD≥6 mo)33.3%(11/33). 应用每周方案及每三周方案有效率分别为22.7%和36.4%;既往曾用蒽环类药物及未用过蒽环类药物的患者有效率分别为22.7%(5/22),36.4%(4/11);既往应用紫杉类药物,有效率为40.0%(4/10),未用紫杉类药物为21.7%(5/23);1~2个转移病灶的患者有效率为35.7%(5/14),≥3病灶为31.6%(4/19);存在共病状态有效率为27.3%,不存在共病状态的有效率27.3%,均无统计学差异.

2.2一般行为状况评价KPS评分增加17例(51.5%),稳定11例(33.3%),下降5例(15.2%). KPS基线时均值62.1±10.8,化疗后均值为69.4±13.9,化疗前后比较有统计学差异(P=0.002).

2.3不良反应54个化疗周期可记录完整的血液学不良反应,主要为粒细胞下降. 53.7%的周期出现ⅢⅣ度粒细胞减低,16.7%周期出现ⅢⅣ度血红蛋白减少,12.9%出现ⅢⅣ度血小板减低. 表1可见,每3周方案中,87.5%周期出现ⅢⅣ度粒细胞减少,其中75.0%(12/16)的化疗周期需要粒细胞集落刺激因子支持;每周方案中,仅39.5%的化疗周期出现ⅢⅣ度粒细胞下降,其中仅21.1%(8/38)的化疗周期需要粒细胞集落刺激因子支持,两种方案比较,粒细胞减低方面有统计学差异(P=0.002). 而血红蛋白及血小板影响较少,每3周方案分别18.8%和12.5%的化疗周期出现ⅢⅣ度血红蛋白和血小板的下降;每周方案15.8%和13.2% 的化疗周期出现ⅢⅣ度血红蛋白和血小板的下降. 表1每3周方案与每周方案泰索帝ⅢⅣ血液学毒性

非血液学毒性主要为神经毒性及胃肠道反应等,但多为Ⅰ, Ⅱ度. 其中,1例3周方案患者在化疗后出现心悸、胸闷、面色苍白. 15例患者疗后出现指尖麻木, 6例出现胫前水肿. 7例接受每周方案的患者在化疗第2周期后出现指甲改变.
 3讨论

大量临床试验证实泰索帝单药治疗晚期乳腺癌疗效显著,但其入组标准多限制在PS=0-1. 多数学者认为,一般状况评分较差(PS≥2或 KPS<70)的患者化疗后容易出现严重的毒副反应,生存期较短. 对于这部分患者,泰索帝单药治疗能否获益,尚无定论.

PS评分是唯一反映患者肿瘤相关损害的指标,临床上常通过Karnofsky PS (KSP)评分和东部合作肿瘤学研究小组(ECOG)制订的两个量表评估. 由于肿瘤进展迅速,或多次放化疗后体力较差或者存在其他伴发疾病均导致PS分值增高,化疗耐受力差. Sweeney等[3]在ECOG E1594研究中对64例PS=2非小细胞肺癌的患者进行了研究,尽管与PS=0-1组比较,短生存期及ⅢⅣ级毒副反应发生率高,但未发现有统计学差异,且5例死亡患者中,3例死于肿瘤进展,证实严重化疗副反应及较短的生存期与疾病进展的相关性更大. 因此,正确评估肿瘤进展原因,合理选择药物,不失时机的化疗,积极治疗共病状态,可能会使患者长期带瘤生存,提高患者生活质量. 本研究对33例PS≥2的晚期乳腺癌患者应用单药泰索帝进行研究,总有效率27.3%,中位TTP时间为3.5(1~7)mo,较国外Ⅲ期临床试验有效率稍低[1]. 9例共病状态患者经过积极控制原发病,顺利接受化疗. 3例死亡患者中,2例因肿瘤进展. 化疗后患者KPS评分均值显著提高(P=0.002),39.4%的患者体质量增加,生活状态明显改善,为下一步治疗奠定了基础.

泰索帝为剂量限制性毒性,主要表现为粒细胞减少. Dieras等[4]应用单药泰索帝75 mg/m2治疗PS=0-1的晚期乳腺癌患者,约53%化疗周期出现Ⅳ度粒细胞减低,1.4%化疗周期发生粒细胞性减少性发热. 而Sweeney等[3]对PS=2的非小细胞肺癌患者应用泰索帝等加顺铂分组治疗,与PS=0-1的患者相比,每组均有≥50%的患者出现Ⅲ~Ⅳ度毒副反应,但与PS=0-1的患者比较并没有统计学差异. 本组PS≥2的患者中,53.7%的周期出现ⅢⅣ度粒细胞减低,1例患者因Ⅳ度粒细胞减低诱发感染中毒性休克死亡,但大部分患者给予粒细胞集落刺激因子支持治疗,耐受性良好. 而在每周方案中仅有39.5%的化疗周期出现ⅢⅣ度粒细胞毒性,每3周方案中ⅢⅣ度粒细胞毒性明显增加(P=0.002),且近75.0%的患者为保证化疗周期的正常进行需要集落刺激因子的支持. 泰索帝的药代动力学显示,AUC可以估测中性粒细胞计数降低的百分比. 当每周方案泰索帝为40 mg/m2时,中位AUC为2.31;而每3周方案60 mg/m2,中位AUC为3.57. 每周方案的AUC较3周方案明显降低[5]. 因为本研究采用的两组剂量差距更大, 分别为25 mg/m2及75 mg/m2, AUC差异将也更明显,故两组降低中性粒细胞的差距应更加显著. 因此,单药泰索帝每周方案与三周方案相比,毒性更低、耐受性更好,更适宜一般状态差的患者.

多年以前,临床上一直采用“2 mo未达PR,即使维持SD也要停药”的做法. 而对于晚期肿瘤患者,在迁延漫长的多次解救治疗后,身体虚弱,一般状态评分差,过分争取临床缓解率,常导致过度治疗. 而随着社会的进步,越来越多的医生和患者意识到,只有在保证提高生活质量的基础上,提高缓解率才能作为治疗的最终目标. Robertson等[6]在一组内分泌药物治疗中,证实了全身解救治疗后病变稳定(SD)超过6 mo的患者,其总生存期与有效(CR+PR)患者相似的结论,由此反映了临床获益评价疗效的合理性,使我们不必再过分追求肿瘤的缩小或消失. 对于一般状态极差(PS≥2)、ER阳性的晚期乳腺癌患者,内分泌治疗往往使患者更容易临床获益,而ER阴性患者,选用毒副作用小、易于耐受的单药,采取“边走边看”的治疗原则,同样可以使患者临床获益,延长生存,提高生活质量,减轻痛苦. 本组2例采用每周方案的患者,由于毒副作用较少,易于耐受,虽未达到预期的临床有效率,但病情稳定6月余,生活质量明显提高.

 总之,对于PS≥2的乳腺癌患者,治疗仍需要进一步进行探讨. 单药泰索帝具有低毒、高效及良好的耐受性,而每周方案治疗,也为一般状态差的患者提供了更多的试验性治疗机会.

【参考文献】
 [1] Aihara T, Kim Y, Takatsuka Y, et al. Phase II study of weekly docetaxel in patients with metastatic breast cancer[J]. Ann Oncol, 2002,13(2):286-292.

[2] Massacesi C, Marcucci F, Boccetti T, et al. Low doseintensity docetaxel in the treatment of pretreated elderly patients with metastatic breast cancer[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2005,24(1):43-48.

[3] Sweeney CJ, Zhu J, Sandler AB, et al. Outcome of patients with a performance status of 2 in Eastern Cooperative Oncology Group Study E1594: A Phase II trial in patients with metastatic nonsmall cell lung carcinoma [J]. Cancer, 2001,92(10):2639-2647.

[4] Dieras V, Chevallier B, Keerbrat P, et al. A multicentre phase II study of docetaxel 75 mg·m-2 as firstline chemotherapy for patients with advanced breast cancer: Report of the Clinical Screening Group of the EORTC. European Organization for Research and Treatment of Cancer[J]. Br J Cancer, 1996,74(4):650-656.

[5] Baselga J, Tabernero JM. Weekly docetaxel in breast cancer: applying clinical data to patient therapy[J]. Oncologist, 2001,6 (Suppl 3):26-29.

[6] Robertson JF, Howell A, Buzdar A. Static disease on anastrozole provides similar benefit as objective response in patients with advanced breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat, 1999,58(2):157-162.

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