杨方，吴晓枫，魏倪

（沈阳市传染病医院3号病房，110006）

已有大量研究数据表明核苷（酸）类似物抗HBV的效果良好，并被推荐使用。但随着临床运用病例数的增多，如何使处置患者尽可能避免或减少因长期运用所致的耐药性已成为临床医师需要积极面对的问题。因此，我们对阿德福韦酯（ADV）和恩替卡韦（ETV）的疗效进行头对头的小样本临床研究，以期为核苷（酸）类似物初治慢性乙型肝炎（CHB）患者制定更合理的治疗策略提供更充分的依据。

资料与方法
1、试验设计：本研究为随机、开放、前瞻性研究，患者随机分成两组(1：1)，分别接受ETV 0.5mg/d或ADV 10mg/d，均为口服，ETV购自美国百时美施贵宝公司；ADV购自英国葛兰素史克公司，疗程至少52周。基于48周数据进行疗效终点分析。

2、病例选择：收集2007年8月-12月于本院诊断为CHB，且适合接受核苷（酸）类似物单药治疗的患者，诊断标准参照我国2005年的《慢性乙型肝炎防治指南》。排除有HCV或人类免疫缺陷病毒感染，以及有酒精性、自身免疫性或胆汁淤积性肝病的患者，排除妊娠或哺乳期妇女及有恶性肿瘤的患者。

3、评估标准：主要疗效终点即复合终点为48周时HBV DNA阴转且ALT复常。次要疗效终点指标为HBV DNA阴转的比例、HBV DNA水平较基线平均下降幅度（log₁₀拷贝/ml），HBeAg阴转和ALT复常。

观察指标：患者在基线时首次服药，并在服药第12、24、36、48周和52周去门诊复查。每次复查时血清HBV DNA定量用PCR法检测，试剂购自美国罗氏诊断公司（Amplicor Cobas公司），其最低检测值为300拷贝/ml；HBV标志物（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗HBe）用微粒酶免疫法检测，ALT用酶法检测，其正常参考值范围为0-40U/L，试剂均购自美国雅培公司。
统计学分析：应用SPSS13.0统计软件，对符合参数检验标准的计量资料采用t检验，否则采用秩和检验；率的比较采用x²检验。

结果
1、研究对象：本研究共纳入60例CHB患者，ETV组和ADV组各30例。两组患者均完成了52周的治疗，期间没有患者因治疗失败或缺乏疗效而停止治疗。两组患者基线时的年龄、性别、HBeAg阳性分布情况和HBV DNA水平差异均无统计学意义；但ALT水平ADV组高于ETV组，差异有统计学意义，见表1。

 

 

2、主要疗效终点：48周时，ETV组21例（70.0%）和ADV组5例（16.7%）达到治疗终点，即HBV DNA ＜300拷贝/ml 且ALT＜1 x ULN，两组差异有统计学意义（x²=17.376，P＜0.01），见表2。

3、次要疗效终点：48周时，ALT复常率ETV组（86.7%）高于ADV组（56.7%），x²=6.648，P＜0.05。本研究中共有39例HBeAg阳性患者，48周时，ADV组9例（50.0%）患者HBeAg阴转，阴转率高于ETV组的19.0%（4/21），x²=4.179，P＜0.05（见表2），HBV DNA水平与基线时比较，ETV组平均下降幅度（5.68log₁₀拷贝/ml）大于ADV组（3.81log₁₀拷贝/ml），t=-3.365，P＜0.01（表2）。在整个治疗期间，ETV组患者的HBV DNA水平不断降低，48周时，76.7%的患者已经测不出HBV DNA。而ADV组患者的病毒载量值分布范围仍很宽，48周时，该组只有30.0%的患者测不出HBV DNA（与ETV组比较，x²=13.125，P＜0.01），见表2。

4、耐药性与安全性：48周时，两组患者均未出现耐药变异株的证据，治疗过程中亦未出现导致停药的不良事件。

讨论
由于HBV复制的独特机制何在感染个体中持续存在，大部分患者需长期治疗，从而使患者面临产生选择性耐药突变株和肝脏疾病不断发展的危险。因此，需在初始治疗时或治疗过程中调整策略，即根据不同个体选择不同核苷（酸）类似物，以减少或延缓耐药的发生。目前，在我国上市的ADV、ETV、拉米夫定和替比夫定的疗效及耐药性不尽相同。本研究为头对头的比较，旨在获得直接的临床证据。

Marcellin等用ADV单药治疗HBeAg阳性CHB1年，结果显示：HBV DNA较基线下降3.52log₁₀拷贝/ml，28%的患者HBV DNA阴转（HBV DNA＜400拷贝/ml），58%ALT复常，与本研究结果相似。本研究中，ETV组HBV DNA 的阴转率和ALT复常率略高于Chang等的研究结果（76.7%和67.0%，86.7%和68.0%），而HBV DNA降幅略低，这可能与本组患者基线HBV DNA水平较低（6.77±1.66）log₁₀拷贝/ml与（9.62±2.01）log₁₀拷贝/ml有关。本研究结果表明，在病毒抑制和生物化学改善方面ETV明显于ADV，也提示在预防CHB患者不良转归方面ETV占有优势，但仍需增加病例数并进行更长期的疗效观察。

另外，本研究中ETV组HBeAg转阴率（19.0%）与Chang等研究结果（22.0%）相似，但ADV组HBeAg转阴率达50.0%，显著高于ETV组，这可能与本组资料ADV组患者基线ALT水平较ETV组高有关；也高于Marcellin等（21.0%）和谢冬英等（23.5%）的研究结果，其HBV DNA基线水平较低和本研究病例数较少可能是产生这种结果的部分原因。通过在HBV DNA复制情况下，ALT水平高表明机体正处于对病毒的免疫应答状态，HBV特异性免疫应答似乎是实现HBV感染持续控制的关键因素。ETV虽然能迅速抑制病毒并降低ALT水平，但其对机体免疫状态的影响是否会影响到部分CHB患者的HBeAg阴转或血清学转换尚需进一步探讨。