Amgen Inc公司2010年6月1日宣布美国食品和药品管理局(FDA)已批准Prolia(denosumab)为处在高危骨折骨质疏松症绝经后妇女的治疗，定义为骨质疏松症骨折史，或对骨折多种风险因子；或对其它可得到的骨质疏松症治疗已失败或不能耐受的患者。

Prolia是第一个和唯一的FDA-批准的RANK配体抑制剂，是一种由健康保健人员每6个月皮下注射60 mg。

Amgen公司的委员会主席主要执行官员Kevin Sharer说“FDA批准Prolia是一个科学的旅程，超过15年以前with Amgen公司开始发现调解骨代谢重要通路的成果”“Prolia是这项发现的结果并且为处在高危骨折的骨质疏松症绝经后妇女提供重要新药。Amgen为医生和患者制造这种新治疗选择而骄傲。”

11.一般描述：
Prolia(狄诺塞麦denosumab)是一种人IgG2单克隆抗体，对人RANKL(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，即核因子κB配体受体激活剂)有亲和力和特异性。Denosumab的分子量约为147 kDa和是在遗传工程哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞中生产。

Prolia是一种消毒，无防腐剂，透明，无色至淡黄色溶液。

每1 mL单次-使用预装注射器的Prolia含60 mg denosumab(60 mg/mL溶液)，4.7%山梨糖醇，17 mM醋酸盐， 0.01% 聚山梨醇20，注射用水(美国药典USP)，和氢氧化钠至pH值5.2。

每1 mL单次-使用Prolia小瓶a含60 mg denosumab(60 mg/mL溶液)，4.7%山梨糖醇，17 mM醋酸盐， 0.01% 聚山梨醇20，注射用水(美国药典USP)，和氢氧化钠至pH值5.2。

1.适应证：
Prolia是一种 RANK配体(RANKL)抑制剂，适用于：治疗有骨质疏松高危骨折的绝经后妇女(1.1)。

2.剂量和给药方法：
1) 应由卫生保健专业人员给予Prolia(2.1)。
2)每6个月在上臂、上大腿、或腹部皮下注射给予60 mg (2.1)。
3)指导患者每天服用钙1000 mg和每天至少400 IU维生素D (2.1)。

3.剂型和规格：
1)单次使用预装注射器在1 mL溶液中含60 mg (3)。
2)单次使用小瓶在1 mL溶液中含60 mg (3)。

4.禁忌证：
4.1低钙血症
预先存在低钙血症必须纠正开始用Prolia治疗前[见警告和注意事项(5.1)].

5. 警告和注意事项：
5.1低钙血症和矿物质代谢
使用Prolia可能加重低钙血症。开始用Prolia治疗前必须纠正预先存在低钙血症。患者预先倾向低钙血症和矿物质代谢紊乱(如甲状旁腺功能减退、甲状腺手术、甲状旁腺手术、吸收不良症候群、切除小肠、严重肾损伤[肌酐清除率<30 mL/min]或接受透析历史)，强烈建议临床监测钙和矿物质水平(磷和镁)。

有严重肾损伤[肌酐清除率< 30 mL/min]，或接受透析患者中Prolia给药后低钙血症是一种重要风险。指导所有严重肾损伤患者，包括接受透析，关于低钙血症症状和用适当钙和维生素D补充维持钙水平的重要性。

适当补充所有患者钙和维生素D[见剂量和给药方法(2.1)，禁忌证(4.1)，不良反应(6.1),和忠告患者资料(17.1)]。

5.2 严重感染
在一项超过7800例有绝经后骨质疏松症妇女临床试验中，报道严重感染导致住院Prolia组比安慰剂组更频[见不良反应(6.1)]。严重皮肤感染，以及腹部、泌尿道、和耳的感染，在用Prolia治疗患者中更频。Prolia治疗受试者中还报道心内膜炎更频。安慰剂和各Prolia组间机遇性感染的发生率平衡，而治疗组间感染总发生率相似。建议患者如发生严重感染的征象和症状，包括蜂窝组织炎要及时寻求医治。

同时使用免疫抑制剂或免疫系统受损患者可能处于严重感染风险增加。在这类患者用Prolia治疗前考虑效益-风险谱形。当使用Prolia发生严重感染患者，开处方者应评估继续Prolia治疗的需要。

5.3 皮肤科不良反应
在一项超过7800例有绝经后骨质疏松症妇女大型临床试验中， Prolia组安慰剂组比较表皮和真皮的不良事件例如皮炎、湿疹、和皮疹发生率显著较高。这些事件大多数不是专门对注射部位[见不良反应(6.1)]。如发生严重症状考虑停止Prolia。

5.4 颚骨的坏死
可能自发发生颚骨的坏死(ONJ)，这是一般地伴随拔牙和/或有延迟愈合局部感染。接受denosumab患者中曾报道ONJ[见不良反应(6.1)]。开始Prolia治疗前开处方者应进行常规检查。有ONJ风险因子的患者例如有创牙科处理(如，拔牙，牙科植入，口腔手术)，癌症诊断，同时治疗(如，化疗，皮质甾体)，口腔卫生差，和同时患病(如, 牙周和/或其它预先存在牙病、贫血、凝血疾病、感染、不适合假牙)时用Prolia治疗前应考虑牙科检查与适当预防性牙科处理。用Prolia治疗期间应保持良好的口腔卫生实践。

对需要有创牙科处理患者，治疗医生和/或口腔外科医生应根据每个患者个体效益-风险评估临床判断对每个患者指导处理计划。

怀疑有或发生ONJ患者接受Prolia应接受一位牙科医生或一位口腔外科医生。在这些患者中，广泛牙科手术治疗ONJ可能加重情况。应根据个体效益-风险评估考虑停止Prolia治疗。

5.5 骨更新抑制
在临床试验中有绝经后骨质疏松症妇女中，用Prolia治疗导致骨重建的明显抑制如骨更新标记物和骨组织计量学证据[见临床药理学(12.2), 临床研究(14.1)]。不知道这些发现的意义和用Prolia治疗的长期影响。用Prolia观察到骨重建的抑制程度的长期后果可能对不良结局有贡献例如颚骨的坏死，非典型骨折，和延迟骨折愈合。监查患者这些后果。

6 不良反应
下面讨论下列严重不良反应和在说明书的其它任何地方讨论：
1)低钙血症[见警告和注意事项(5.1)]
2)严重感染[见警告和注意事项(5.2)]
3)皮肤不良反应[见警告和注意事项(5.3)]
4)颚骨坏死[见警告和注意事项(5.4)]

用Prolia报道的最常见不良反应是背痛、四肢疼痛、肌肉骨骼疼痛、高胆固醇血症、和膀胱炎。

最常见不良反应导致停用Prolia是乳腺癌、背痛、和便秘。

得到Prolia上市后积极安全性监察计划收集来自开处方者关于特殊不良事件的资料。

6.1 临床试验经验
因为临床研究是在广泛不同条件下进行，在临床研究中观察到某个药物不良反应率不能与另一药物临床研究中发生率直接比较而且可能不能预测在临床实践中更宽广患者群的发生率。

骨质疏松症绝经后妇女的治疗

在一项7808例年龄60至91岁绝经后妇女3-年，随机化，双盲，安慰剂-对照，多国研究，评估绝经后骨质疏松症的治疗中Prolia的安全性。总共3876例妇女被暴露至安慰剂和3886例妇女被暴露至Prolia皮下给予每6个月1次作为单次60 mg剂量。指导所有妇女每天服用补充至少1000 mg钙和400 IU维生素D。

安慰剂组所有原因的死亡率为2.3%(n = 90)和Prolia组为1.8% (n = 70)。安慰剂组非致命的严重不良反应事件发生率为24.2%和Prolia组为25.0%。安慰剂和Prolia组由于不良事件从研究撤出患者的百分率分别为2.1%和2.4%。

下表中显示骨质疏松症绝经后妇女报道≥ 2%以及Prolia-治疗妇女比安慰剂-治疗妇女更频的不良反应。

低钙血症
在第1个月随访时，安慰剂组报道血清钙水平降低至低于8.5 mg/dL为0.4%妇女而Prolia组为1.7%妇女。正常肾功能受试者中，血清钙水平最低值发生约为Prolia给药后第10天。

在临床研究中，肾功能受损受试者相比正常肾功能受试者血清钙水平更可能有较大减低。在一项55例有不同程度肾功能患者的研究中，5例受试者中观察到血清钙水平< 7.5 mg/dL或症状性低钙血症。这些包括正常肾功能组没有受试者，CrCL 50至80 mL/min组为10%受试者，CrCL < 30 mL/min组为29%受试者而血液透析组为29%受试者。这些受试者没有接受钙和维生素D补充。在一项4,550例骨质疏松症绝经后妇女研究中，在Prolia给药后第10天血清钙水平从基线的平均变化，在肌酐清除率< 30 mL/min受试者中为-5.5%相比CrCL ≥ 30 mL/min受试者中为-3.1%。

严重感染
活化的T和B淋巴细胞上和淋巴结内表达核因子κB配体受体激活剂(RANKL)。所以，一种RANKL抑制剂例如Prolia可能增加感染的风险。

在7808例骨质疏松症绝经后妇女的临床研究中，感染导致死亡的发生率，安慰剂和Prolia治疗组均为0.2%。但是，非致死严重感染的发生率，安慰剂组为3.3%而Prolia组为4.0%。报道的由于严重感染住院，在腹部(安慰剂组0.7%相比Prolia组0.9%)，泌尿道(安慰剂组0.5%相比Prolia组0.7%)，和耳(安慰剂组0.0%相比Prolia组0.1%)。报道的心内膜炎，安慰剂组无患者而接受Prolia患者为3例。

用Prolia治疗患者报道的皮肤感染，包括丹毒和蜂窝组织炎导致住院更频(安慰剂组< 0.1%相比0.4% Prolia)。

机遇性感染的报道没有不平衡。

皮肤反应
用Prolia治疗患者发生表皮和皮肤不良事件(例如皮炎、湿疹、和皮疹)数目显著较高，安慰剂报道这些事件8.2%而Prolia组为10.8%(p <0.0001)。这些事件大多数并非特异性在注射部位[见警告和注意事项(5.3)]。

颚骨坏死(ONJ)
骨质疏松症临床试验计划中用Prolia治疗患者曾报道ONJ[见警告和注意事项(5.4)]。

胰腺炎
报道胰腺炎，安慰剂患者4例(0.1%)和Prolia组患者8例(0.2%)。这些报道中，安慰剂组1例受试者和Prolia组所有8例受试者有严重事件包括Prolia组中1例死亡。几例患者有既往胰腺炎史。从给予产品至发生事件时间是变异的。

新恶性病
报道的安慰剂新恶性病总发生率为4.3%而Prolia组为4.8%。新恶性病与乳腺有关(安慰剂0.7%相比Prolia组0.9%)，生殖系统(安慰剂0.2%相比Prolia组0.5%)，和胃肠系统(安慰剂0.6%相比Prolia组0.9%)。不能确定与药物暴露因果相互关系。

免疫原性
Denosumab是一种人单克隆抗体。如同所有治疗性蛋白，存在免疫原性的潜能。用一种电化学发光桥接免疫分析，低于1%(55/8113例)用Prolia治疗患者达5年对结合抗体检测阳性(包括预先存在，短暂，和发生抗体)。当用基于细胞化学发光体外生物学分析评估检测阳性患者均无中和抗体。伴结合抗体的发生没有药代动力学图形，毒性图形，或临床反应改变的证据。
抗体形成的发生率是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，某种分析观察到的抗体阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。因为这些理由，比较对阿葡糖苷酶α抗体的发生率与其它产品抗体的发生率可能是误导。

8.在特殊人群中的使用：
妊娠： 根据底物资料，可能引起胎儿损害。可获得妊娠监察计划(8.1)
哺乳母亲：可能损害乳腺发育和哺乳。停止药物或哺乳(8.3)
儿童患者：未确定安全性和有效性(8.4)。
肾损伤：肾损伤患者无需调整剂量。肌酐清除率< 30 mL/min或接受透析患者处在低钙血症风险，补充钙和维生素D和考虑监测血清钙(8.6)。

12 临床药理学

12.1 作用机制
Prolia与RANKL结合，一种对破骨细胞形成，功能，和生存重要的穿膜或可溶性蛋白，破骨细胞负责骨的再吸收。Prolia阻止RANKL活化其受体，RANK，在破骨细胞及其前体细胞的表面。阻止RANKL/RANK相互作用抑制破骨细胞形成。功能，和生存，因此减低骨再吸收和增加皮质和骨小梁骨两者的骨质量和强度。

12.2 药效学
在临床研究中，用60 mg Prolia治疗导致骨再吸收标志物血清1型C-端肽(CTX)在第3天减低约85%。最大减低发生在1个月。39-68%受试者在Prolia给药后1-3个月CTX水平低于定量分析的限度(0.049 ng/mL)。在每次给药间隔结束时，CTX减低部分减弱从最大减低≥ 87%至≥ 45%(范围：45%至80%)，当血清denosumab水平消失，反映Prolia对骨重建作用的可逆性。随继续治疗这些效应持续。再起始，Prolia抑制CTX的程度与患者起始Prolia治疗观察到相似。

与骨骼重建中骨形成和再吸收生理性耦合一致，随后观察到骨形成标志物减低(即，骨钙蛋白和原骨胶原1型N-端肽[PlNP])，在首次剂量Prolia后1个月开始。停用Prolia治疗后，骨再吸收标志物增加至水平高于治疗前值40-60%，但在12个月内返回至基线水平。

12.3 药代动力学
在一项进行的研究中，健康男性和女性志愿者(n = 73，年龄范围：18至64岁)单次皮下给予Prolia剂量60 mg 口服后(至少12小时)后，平均最大denosumab浓度(Cmax)为6.75 μg/mL(标准差[SD] = 1.89 μg/mL)。至最大denosumab浓度中位时间(Tmax)为10天(范围：3至21天)。Cmax后，血清denosumab浓度在4至5个月期间下降，平均半衰期25.4天(SD = 8.5天；n=46)。Denosumab的平均浓度时间曲线下面积至16周(AUC0-16周)为316 μg?day/mL(SD = 101 μg?day/mL)。

每6个月1次多次皮下给予60 mg，未观察到Denosumab药代动力学随时间无积蓄或变化。

Prolia的药代动力学不受形成结合抗体的影响。

进行一项群体药代动力学分析评价人口统计特征的影响。此分析显示药代动力学与年龄(绝经后妇女中)，种族，或体重(36至140 kg)无令人注目的差异。

药物相互作用
未曾用Prolia进行药物-药物相互作用研究。

特殊人群

性别：在健康男性≥50岁进行研究观察到的平均血清denosumab浓度时间图形与绝经后妇女用相同给药方案进行研究观察到相似。

年龄：跨越所有研究人群年龄范围从28-87岁，denosumab的药代动力学不受年龄影响。

种族：denosumab的药代动力学不受种族影响。

肾损伤：在一项55例有不同程度肾功能，包括进行透析患者的研究中，肾损伤的程度对denosumab药代动力学没有影响；因此，对肾损伤不需要调整剂量。

肝损伤：未曾进行临床研究评价肝损伤对denosumab的药代动力学的影响。

14 临床研究
14.1 骨质疏松症绝经后妇女
在在绝经后骨质疏松症的一项3-年，随机化，双盲，安慰剂-对照试验中证实Prolia治疗的有效性和安全性。纳入妇女有基线在或腰锥或总髋部骨矿物质BMD T-计分-2.5和-4.0间。本研究排除有其它疾病妇女(例如类风湿样关节炎，成骨不全，和佩吉特氏病(Paget’s disease))或用影响骨治疗。7808例被纳入妇女年龄60至91 岁，平均年龄72岁。总体而言，平均基线腰椎BMD T-计分为-2.8和23%妇女在基线有1个脊椎骨折。妇女被随机化至每6个月1次接受皮下注射或安慰剂(N = 3906)或Prolia 60 mg (N = 3902)。所有妇女每天接受至少1000 mg 钙和400 IU维生素D补充。

主要有效性变量是在第3年时新形态测定的(radiologically-diagnosed)脊椎骨折的发生率。脊椎骨折被诊断基于侧位脊椎放射影像(T4-L4)用一种半定量计分方法。次要疗效变量包括在3年时评估髋部骨折和非脊椎骨折的发生率。

对脊椎骨折的作用

Prolia显著减低的发生率新形态测定的脊椎骨折在1，2，和3年(p < 0.0001),如表2所示.新脊椎骨折的发生率在第3年时安慰剂-治疗妇女为7.2%与之比较Prolia-治疗妇女为2.3%。在第3年时，对新形态测定的脊椎骨折绝对风险减低为4.8%和相对风险减低为68%。

Prolia有效减低新形态测定脊椎骨折的风险，不管年龄，基线骨更新率，基线骨矿物质密度(BMD)，基线骨折史，或既往使用骨质疏松症药物。

对髋部骨折的作用

在第3年时安慰剂治疗妇女髋部骨折的发生率为1.2%相比Prolia-治疗妇女为0.7%。在第3年时，髋部骨折年龄校正绝对风险减低为0.3%与相对风险减低of 40%(p = 0.04) (图1).

N =随机化受试者数
图1. 3年期间髋部骨折的累计发生率

对非脊椎骨折的作用

用Prolia治疗导致in非脊椎骨折的发生率显著减低(表3)。

对骨矿物质密度(BMD)的作用

在第3年测量时，用Prolia治疗显著增加在所有测量的解剖部位的BMD。在治疗第3年时differences in BMD 的差别在腰锥为8.8%，在总髂骨为6.4%，和在股骨颈为5.2%。不管基线年龄，种族，重量/机体质量指数(BMI)，基线BMD，和骨更新水平，在腰锥观察到对BMD的一致效应。

Prolia停药后，BMD在12个月内返回至接近基线水平。

骨组织学和组织形态测定术

在第24个月和/或第36个月从92例骨质疏松症绝经后妇女总共得到115个穿髂骨骨活检标本(Prolia组53个标本，安慰剂组62个标本)。得到活检中，115个(100%)适用作定量组织学而7个(6%)适用于完全定量组织形态测定术评估。
 
定量组织学评估显示用Prolia治疗患者骨正常结构和质量，无矿物质化缺陷，编织骨(woven bone)，或骨髓纤维化的证据

在一个活检标本中存在四环素双标记(double tetracycline labeling)提供骨积极重建(active bone remodeling)的指示，而缺乏四环素标记(tetracycline label)提示抑制骨形成。用Prolia治疗受试者中，在第24个月活检时35%存在无四环素标记而在第36个月活检时38%存在无四环素标记，而100%安慰剂-治疗患者在两个时间点存在四环素双标记四环素双标记。当与安慰剂比较，用Prolia治疗导致事实上缺乏活化频数和明显减低骨形成率。但是，不知道这种程度骨重建抑制的长期后果。