麻醉性镇痛剂是一种强镇痛剂,在围手术期及癌痛患者中常广泛应用。在美国,每年约有1.7亿张阿片剂的处方,它们在减轻患者痛苦的同时也带来很多副作用。有许多机构曾经和正在开发阿片剂的拮抗剂,以阻断阿片剂的副反应。现临床常用的拮抗剂有:纳洛酮(naloxone)和纳曲酮(naltrexone),它们既是外周性又是中枢性阿片受体拮抗剂,在减弱阿片剂的副反应的同时也减弱了它的中枢镇痛作用。methylnaltrexone(mntx、甲基纳曲酮)是美国progenics公司开发的第一个外周阿片受体拮抗剂,其对阿片剂的副反应有良好的治疗作用[1],而本身并没发现毒副反应,也不减弱阿片剂的中枢镇痛效果[2,3]。 1 mntx的概念 mntx是美国芝加哥大学研究人员在20世纪70年代合成的一种化合物,无意中,他们发现此物具有良好的外周阿片受体的阻断作用。他们的做法是:在纳曲酮分子结构的-n末端连接上一个甲基团,形成一种新的化合物;这种化合物与纳曲酮相比,其脂溶性低,不易通过血脑屏障,但它可阻断阿片剂外周受体,从而不干扰阿片剂的中枢镇痛作用,也不出现阿片类药的戒断综合征。纳曲酮是明确的吗啡、可待因、海洛因等阿片剂的拮抗剂,作为纳曲酮的衍生物,甲基纳曲酮(mntx)具有相似的作用,不同的是它在中枢没有作用位点。 甲基纳曲酮(mntx)与阿片剂的外周受体结合时,不激活此受体。实验证明,这种受体与吗啡结合的外周受体是同一受体,所以推测mntx的拮抗可能是竞争性拮抗。 2 mntx分子结构特点 mntx分子结构特点是在纳曲酮分子结构上连接一个甲基团,而此甲基团包含一个4-n+,从而赋予此分子一个正电子,血脑屏障以正电荷为多,因而,限制了mntx通过血脑屏障,故无法结合到中枢阿片受体,难以在中枢起作用。 图1为吗啡、纳曲酮和甲基纳曲酮分子结构特点的比较:三个分子基本结构相同,决定他们共同药物特性,甲基纳曲酮与纳曲酮相比,多了一个甲基和一个正电子。 图1 吗啡、纳曲酮和甲基纳曲酮分子结构特点比较 3 mntx可治疗阿片剂的副作用 根据刊登的mntx研究文章,mntx可治疗阿片剂副作用有以下几点。 3.1 便秘[4~6] 阿片剂引起的便秘非常常见,发生率大约是40%~70%[7,8],而临床上治疗便秘的常用方式是通过通泻剂如大黄、番泻叶和mgso4等,以及大便软化剂如开塞露,但它们对阿片剂引起的便秘治疗效果很差。因此,mntx对那些长期用阿片剂治疗便秘的患者显得尤为重要。临床研究表明:在阿片剂治疗过程中出现便秘的患者,单剂量的mntx便可提升快速的肠蠕动。另外,芝加哥大学的研究证实,对于非阿片剂引起的便秘,mntx也有治疗作用。 3.2 胃肠功能紊乱[9,10] 术后,特别是腹盆腔手术后,胃肠功能紊乱发生率很高,一般腹部手术后,患者胃肠功能恢复都需3~5日;加之阿片剂的应用又明显延缓了胃肠功能恢复,从而更加延长了患者的住院时间以及细菌停留在胃肠腔局部的时间,增加了住院周转时间和败血症的发生率。以往已证明,手术本身可激活内生的阿片肽产生,而术中术后大量的阿片剂又有相加作用,使患者较长时间不能吃,不能从胃肠道进食、进水和给药,只得行静脉营养和静脉给药,从而又加重了患者的经济负担。mntx作为外周阿片剂受体的拮抗剂,临床试验证明其有良好的治疗胃肠功能紊乱作用[11]。 3.3 恶心、呕吐、尿潴留 它们也是阿片剂的常见副反应,试验中,服用mntx组比对照组的恶心、呕吐及尿潴留明显减少且弱。 3.4 瘙痒症 有些阿片剂使患者产生一种周身极不适,部位又不明确的瘙痒反应,导致患者神情抑郁,而mntx可减弱这种症状[4]。 3.5 mntx通过血液分布全身,也可结合除中枢外的全身阿片受体,故而可缓解阿片剂的其他相关副反应,如呼吸抑制、胆囊挛缩等。 因此,mntx常用于治疗的对象是:(1)恶心疼痛患者:美国每年约有55万人死于癌症,许多终末期患者均用阿片剂缓解严重疼痛,其中约50%~70%发生便秘;(2)术后患者:胃肠功能紊乱,尿潴留是术后常见并发症;(3)慢性疼痛患者:如头痛、关节痛、腰背痛、肌纤维痛。这类患者有些常服阿片剂缓解,美国每年约有400万例慢性疼痛患者服用过阿片剂。 4.1 给药途径 mntx有片剂和注射液等多种剂型,可以口服、静脉及皮下给药,口服剂型中又有肠胞衣形式的[11]。在胃肠功能紊乱的患者,口服到达吸收部位慢,影响疗效,肠胃外给药途径比较受欢迎。 4.2 给药剂量 (1)静脉给药:在试验中,mntx从0.3~6.4mg/kg,均没有发现有毒副作用,而治疗作用却很明显;(2)皮下给药:临床试验用0.1~0.3mg/kg,均发现疗效良好[12];(3)口服:试验用肠胞衣形式的mntx口服,剂量用3.2mg/kg和6.4mg/kg两种,疗效都很确切[13];口服剂量到19.2mg/kg时,能很好地治疗吗啡的副反应而没见毒副作用[14]。 4.3 起效时间 mntx在服用后数分钟可起效。 5 mntx特点 从上面的内容,我们可发现mntx具有以下特点:(1)作用于外周阿片受体,并不激活中枢阿片受体,可能是竞争性拮抗。(2)此药是第一个阿片受体外周拮抗剂。(3)安全,mntx一系列试验均没发现其有严重毒副作用,仅个别报道有直立性低血压。(4)作用快,数分钟起效。(5)治疗便秘比大便通泻剂和软化剂疗效好。(6)数种剂型,多途径给药,mntx可静脉、口服、皮下给药。(7)起效途径不唯一,mntx可直接与胃肠道上阿片受体结合起效,也可经血液分布全身与阿片受体结合。因此,其不仅可治疗阿片剂的胃肠副反应,也可治疗胃肠外的副反应。同adolor公司开发的阿片外周受体拮抗剂alvimopan(爱维莫潘)相比,此药有明显优势,因为alvimopan仅可与胃肠壁上的阿片受体结合,且只可口服才能起效,也仅有口服剂型[15]。(8)mntx不通过血脑屏障,不减弱阿片剂的中枢镇痛作用。 6 mntx临床试验 2005年3月10日,progenics医药公司公布了有关该公司正在研究的药物甲基纳曲酮(mntx)的关键性ⅲ期临床试验的积极结果[16]: ⅲ期临床研究是一项随机、双盲的、安慰剂对照的研究,参与研究的患者是患有类阿片诱导的便秘的进行性医学疾病(ami)患者,mntx皮下用药在4h内诱导轻泻的次数是使用安慰剂的4倍多;初步安全性资料显示mntx在ami患者身上的耐受性通常很好。 progenics公司已完成采用静脉注射mntx治疗手术后肠机能不良的ⅱ期研究的首批积极结果和口服形式的mntx以减轻慢性疼痛患者身上的类阿片诱导的便秘症状i期临床研究结果,静脉注射mntx的ⅲ期和口服形式的ⅱ期临床研究也已完成。 2005纽约12月23日惠氏公司与progenics公司确定开展 mntx 药物合作,共同开展mntx药物的研究和推广。我们可以预料到,mntx将很快在临床使用,在恶性疼痛和围手术期有广泛用途,给癌痛患者和手术患者带来福音的同时,也减少了麻醉科医师和外科医师使用阿片剂的顾虑。但是,mntx推广到临床后,是否会引起阿片剂的滥用,将是我们要关注的另外一个问题。
1 murphy db.poioid-induced delay in gastric emptying: a peripheral mechanism in humans.anesthesiology,1997,87(4):765-770. 2 yuan cs. methylnaltrexone:investigation of clinical applications. drug development research,2000,50:133-141. 3 yuan cs. methylnaltrexone prevents morphine-induced delay in oral-cecal transit time without affecting analgesia: a double-blind randomized placebo-controlled trial.clinical pharmacology & therapeutics,1996,59(4):469-475. 4 friedman jd. opioid antagonists in the treatment of opoioid-induced constipation and pruritus. ann pharmaco-ther,2001,35(1):85-91. |
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麻醉性镇痛剂是一种强镇痛剂,在围手术期及癌痛患者中常广泛应用。在美国,每年约有1.7亿张阿片剂的处方,它们在减轻患者痛苦的同时也带来很多副作用。有许多机构曾经和正在开发阿片剂的拮抗剂,以阻断 ... 责任编辑:admin
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