【摘要】 
目的：观察曲普瑞林治疗特发性中枢性性早熟女童的临床疗效。方法：25 例确诊为特发性中枢性性早熟女童用曲普瑞林治疗，每28天肌肉注射一次，左右臀部交替，剂量：体重30Kg以上每次肌注3.75mg 30Kg以下每次1.875mg；3-6个月后根据临床反应，经济条件适当调整药物剂量。于治疗前后进行身高测量、骨龄评估，B超测量卵巢大小，促性腺激素释放激素（ GnRH）激发试验测定。结果：GnRH 激发试验治疗6个月，LH 和FSH 峰值分别为（1.6 ±0.34），（2.8 ±0.14）IU/L，治疗12个月 分别为（1.1±0.24），（2.2 ±0.4）IU/L，与治疗前（22 ±3.8），（13.6 ±2.3）IU/L 比较有显著差别，P <0.01。E2由治疗前的（49。88±12.22）ng/L下降为（5。88±1042）ng/L；卵巢容积治疗前（2.0 ±0.2）mL，治疗后6 个月和12个月分别为（1.2 ±0.2），（0.9 ±0.2）mL：治疗3，6，12个月 时，病人生长速率分别为（7.0±1.4），（6.1 ±1.1），（5.0±2.2）cm/年；6 个月骨龄增长了（0.4 ±0.1）岁，Δ骨龄/Δ年龄= 0.66。12个月骨龄增长（0.7±0.12）岁。Δ骨龄/Δ年龄=0。58。结论：曲普瑞林治疗特发性中枢性性早熟女童临床疗效满意。短期内未发现明显副作用。

【关键词】  性早熟；曲普瑞林；疗效

特发性中枢性性早熟是由下丘脑-垂体-性腺轴功能不明原因的提前发动所造成。其主要危害一是过早性征发育与女童实际心理生理年龄不相适应，易造成社会问题，二是性早熟患儿骨龄超前，开始发育时身高常低于正常开始发育儿童的身高，从而造成其最终身高较正常儿矮。治疗性早熟女童的目的是抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能成熟、减缓骨龄超前程度。从而使其性发育与心理发育逐步同步，改善最终身高。曲普瑞林系促性腺激素释放激素类似物国内外用于治疗儿童特发性中枢性性早熟已十余年，本文总结了两家医院分泌科近年确诊特发性中枢性性早熟儿童使用曲普瑞林的治疗结果，报告如下。
   
1  对象和方法

1.1  对象
   
入选标准
（1）8岁前出现乳房发育或10岁前开始出现月经：
（2）骨龄大于实际年龄1.5岁；
（3）B超下见卵巢容积> 1 mL，并可见多个直径>4 mm的卵泡：
（4）促性腺激素释放激素（ GnRH）激发试验促黄体生成素（LH）> 12 IU/L，LH峰值/ 黄体生成素（FSH）峰值>1：
（5）通过头颅CT、磁共振、彩超等检查排除性腺、肾上腺及中枢神经系统病变所造成的非特发性中枢性性早熟。
   
病人资料 符合诊断标准的25例女童。发病年龄（7.4±0.2）岁，最小6.2岁最大7.8岁；初治时骨龄（10.8±0.3）岁。Tanner分期乳房B2期12例，B3期13例，B超检查卵巢容积>1ml。均有一个到数个大于4mm的卵泡，LHRH激发试验，LH峰值均>12IU/L，LH/FSH>1

1.2  治疗方法
   
25 例确诊为特发性中枢性性早熟女童用曲普瑞林（博福-益普生制药公司）治疗，每28天肌肉注射一次，左右臀部交替，剂量：体重30Kg以上每次肌注3.75mg；30Kg以下每次1.875mg，3-6个月后根据临床反应适当增减药物剂量。

1.3  观察指标
   
骨龄测定 每例病人行左手X 线正位摄片，由专人用华中科技大学同济医院儿科遗传代谢内分泌学组，于1990年参照Gruelich-Pyle图谱编绘的正常骨骼发育的标准图谱评判患儿骨龄；预测成人期终身高按Bayley-Pinneau方法［2］
   
身高测定 规定测量时间上午08：00 - 11：00。并使用同一测量工具。
   
GnRH激发试验 用安徽省马鞍山市生物化学制药厂生产的注射用戈那瑞林（ gonadorelin）2.5 μg/kg静脉注射，于0，30，60，90 min 分别采集血样，测血清促卵泡成熟素（ FSH）、黄体生成素（LH）浓度，采用罗氏（ Roche）公司试剂盒，电化学发光仪（ 罗氏2010）测定。
   
B超 由有经验专职B 超医师操作，卵巢容积按π/6 ×长×宽×宽公式计算。
   
统计学方法 采用SPSS 11.0 软件操作，数据用均数±标准差（.x ±s）表示，结果比较采用t 检验和多个相关样本秩和检验。
   
2  结果

2.1  治疗前后GnRH 激发试验结果比较  治疗6个月，LHRH激发试验的LH 和FSH 峰值分别为（1.6 ±0.34），（2.8 ±0.14）IU/L，治疗12个月分别为（1.1±0.24），（2.2±0.4）IU/L，与治疗前（22 ±3.8），（13.6±2.3）IU/L，比较有显著差别，P < 0.01

2.2  治疗前后雌激素E2的变化  治疗前E2（49.88±12.22）ng/L，治疗后6个月，E2（5.88±1.42）ng/L。

2.3  治疗前后性征变化  25 例病儿经曲普瑞林治疗后乳房缩小情况，Tanner 分期由治疗前的B2期19侧、B3期25侧、B4期4侧、B5期2侧，到治疗12个月，B1期18侧、B2期20 侧、B3期10侧、B4期2侧；经秩和检验，治疗前后比较具有显著差别，P < 0.01。

2.4  治疗前后B超改变  治疗前所有病人均卵巢容积> 1 mL，达（2.0±0.2）ml，其中12例可见到1个到数个直径> 4 mm 的卵泡，治疗后6 个月，卵巢容积缩小为（1.2±0.2）ml，治疗12个月卵巢容积为（0.9 ±0.2）ml.治疗前12例出现一个到数个大于4mm卵泡治疗后6个月6个月4例消失，12个月9例消失，3例缩小，直径均小于4mm。

2.5  治疗后身高速率  用曲普瑞林治疗3，6，12个月 分别测定身高、骨龄变化，发现病人生长速率，治疗3个月 为（7.0 ±1.4）cm/年，治疗6个月（6.1 ±1.1）cm/年治疗12个月（5.0±2.2）cm/年，经t 检验，3个月和6个月，6个月和12个月差异均有非常显著意义，P < 0.01。

2.6  治疗后骨龄及预测终身高的变化情况  经治疗骨龄增长明显减缓治疗6个月骨龄增长（0.4 ±0.1）岁，Δ骨龄/Δ生活年龄=0.66，治疗12个月骨龄增长（0.7±0.12）岁，Δ骨龄/Δ生活年龄=0.58，治疗12个月，预测终身高较治疗前平均增高（3.6±0.2）cm

2.7  治疗过程中，有2例患儿在第一次注射后10天有少量阴道出血，余未发现过敏等不良反应。
   
3  讨论
   
正常女性LH呈现以90分钟一次的脉冲式分泌释放，而它们的释放是受GnRH脉冲分泌控制的。天然的GnRH在循环中数分钟就被肽酶分解。GnRHa因其半衰期长，能持续作用于受体而产生受体降调节，使垂体分泌LH的细胞对GnRH去敏感而致LH分泌受抑制；同时更重要的是涉及受体后的负反馈机制的激活通路被阻断，因LH分泌受抑制使性腺合成和分泌甾体的信号中断从而使性激素水平显著下降［1］。因此，GnRHa因其产生“药物性性腺切除”而对中枢性性早熟发挥治疗作用。

因此，目前认为GnRHa是治疗ICPP的有效药物。
   
ICPP治疗的目的是最大限度地减少患儿与同龄儿之间的差距，并达到下列目的：
①改善最终成年身高；
②控制和减缓第二性征成熟程度和速度；
③预防初潮早现；
④恢复其实际年龄应有的心理行为。
      
曲普瑞林正是GnRHa 之一，本文显示经曲普瑞林治疗后6个月和12个月LHRH刺激试验LH，FSH 峰值较治疗前显著下降，LH/FSH<1。雌激素水平由治疗前的（49.32±12.22）ng/L降到治疗12个月后的（5.88±1.42）ng/L，达到青春期前的水平。乳房有不同程度的回缩。卵巢体积亦回缩到小于1ml，卵泡数量减少，直径均小于4mm，正因为GnRHa使性激素分泌显著下降，从而阻抑ICPP患儿骨龄增长，使治疗后BA/CA较前下降，Δ骨龄/Δ生活年龄<1，实现CA对BA 的追赶。研究显示治疗12个月后，患儿预测终身高较治疗前增高（3.6±0.2）cm。
    　
有关GRH用于治疗ICPP剂量问题，并无统一规定。我们治疗初期完全按照体重，体重30kg以上，每次3.75mg：30kg以下，每次1.875mg，6个月后根据性发育抑制的效果，对身高增长速度的影响，以及家庭经济承受能力调整药物剂量。本组15例使用3.75 mg的患儿，均能在不超过三次治疗后，及时获得抑制效应；其余十例病儿初始剂量为1.875 mg。7例在三次治疗后获得抑制，3例未获抑制者剂量调整为3.75 mg，经第4次治疗后均获得抑制。文献记载有采用小剂量就能获得疗效［3］，本组病人有4例减量后，不能很好抑制发育，所以放弃，可能与减量过大有关（3.75mg减为1.875 mg）观察发现，随着治疗时间的延长，患儿生长速率下降，文献记载联合应用人重组生长激素，可取得良好效果［4］有采用小剂量就能获得疗效［3］本组有4例联合应用生长激素治疗，0.1u/kg.d，脐周皮下注射，连续3-5个月，每月身高增长均在1cm以上，骨龄增长未见明显加快，取得较好疗效，但费用较大。
   
总之，曲普瑞林能有效地抑制ICPP女童提前成熟的下丘脑-垂体-性腺功能，降低性激素水平，抑制第二性征发育；更重要的是能够有效的延缓骨骺成熟，改善终身高，治疗过程中未出现明显不良反应，是目前治疗儿童IPCC有效和安全的药物之一。

【参考文献】
［1］ 曾畿生 王德芬，主编.现代儿科内分泌学［M］.上海科学技术文献出版社，2001，：129.

［2］ 曾畿生 王德芬，主编.现代儿科内分泌学［M］.上海科学技术文献出版社，2001，：547.

［3］ 杜敏联，马华梅，陈雪琼，等.促性腺素释放素类似物对特发性中枢性性早熟女孩生长的影响［J］.中华内分泌代谢杂志，2000，16（5）：2772280.

［4］ Pasquino AM，Municchi G，Pucarelli I，et al.Combined treatment with gonadotropin-releasing hormone analog and growth hormone incentral precocious puberty［J］.Clin Endocrinol Metab.，1996，81：948-951.