甲磺酸伊马替尼是一种对血小板源性生长因子（PDGF）受体蛋白激酶具有抑制作用的新一代靶向性抗癌药。它是所有抗肿瘤药中效果最好的一种。它对新诊断慢性粒细胞性白血病（CML）治疗的有效率超过94％，并且有76％的病人可以得到细胞学的缓解。 甲磺酸伊马替尼是一种对血小板源性生长因子（PDGF）受体蛋白激酶具有抑制作用的新一代靶向性抗癌药。三期临床试验的结果表明它对新诊断慢性粒细胞性白血病（CML）治疗的有效率超过94%，并且有76%的病人可以得到细胞学的缓解，对加速期和急变期的有效率也分别达到了71%和31%。伊马替尼对胃肠道间质肿瘤的有效率也高达67%。 格列卫GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼imatinib mesylate)使用说明书 处方资料重点：这些重点不包括安全和有效使用格列卫所需全部资料。 请参阅下文格列卫的完整处方资料。   美国首次批准：2001 最初按优先和孤儿药物审评 胶囊剂 适应症和用途：新诊断Ph+ CML (1.1) XX/2009 适应症和用途：GIST (1.9) 09/2008 适应症和用途：GIST的辅助治疗 (1.10) 12/2008 剂量和给药方法：GIST (2.8) 09/2008 剂量和给药方法：GIST的辅助治疗 (2.8) 12/2008 调整剂量指导：肾受损(2.9) 09/2008 警告和注意事项：肝毒性(5.4)，出血(5.5)，甲状腺机能低下(5.9) 09/2008 -------------------------适应症和用途 ------------------------------ 格列卫是一种激酶抑制剂适用于以下治疗： （1）新诊断有费城染色体阳性慢性粒性白血病(Ph+ CML)慢性期成年患者。 （2）有费城染色体阳性慢性粒性白血病(Ph+ CML)原始母细胞危象(BC)，加速期(AP)，或慢性期(CP)干扰素-α治疗失败后患者(1.2) （3）新诊断或干细胞移植后疾病复发或对干扰素-α治疗耐药有Ph+CML慢性期患儿。在患儿中没有对照试验证实临床效益，例如疾病相关症状或增加生存改善(1.3) （4）有复发或难治性费城染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph+ ALL) 成年患者(1.4) （5）有骨髓发育异常/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴随PDGFR(血小板衍生生长因子受体)基因重排成年患者(1.5) （6）有侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)无D816V c-Kit突变或未知的c-Kit突变状态成年患者(1.6) （7）有高嗜酸性综合征(HES)和/或有FIP1L1-PDGFRα融合激酶(突变性分析或荧光原位杂交[Flu orescence in situ hybridization, FISH]证实CHIC2等位基因缺失)的慢性嗜酸性白血病(CEL)成年患者和有HES和/或FIP1L1PDGFRα融合激酶阴性或未知的CEL患者(1.7) （8）不可切除，复发性和/或转移性隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)成年患者(1.8) （9）Kit (CD117)阳性不可切除和/或转移恶性胃肠道间质瘤(GIST)患者(1.9) （10）切除Kit(CD117)阳性GIST后成年患者的辅助治疗(1.10) -----------------------剂量和给药方法 --------------------- （1）Ph+ CML CP成年(2.1)：400 mg/day；Ph+ CML AP或BC成年(2.1)：600 mg/day （2）Ph+ CML儿童(2.2)：340 mg/平方米/day或260 mg/平方米/day （3）Ph+ ALL成年(2.3)：600 mg/day （4）骨髓发育异常/骨髓增生性疾病成年(2.4)：400 mg/day （5）ASM成年(2.5)：100 mg/day或400 mg/day （6）HES/CEL成年(2.6)：100 mg/day或400 mg/day （7）DFSP成年(2.7)：800 mg/day （8）转移和/或不可切除GIST成年(2.8)：400 mg/day；GIST成年的辅助治疗(2.8)：400 mg/day （9）轻至中度肝受损患者(2.9)：400 mg/day；严重肝受损患者(2.9)：300 mg/day 格列卫的所有剂量应与进餐和一大杯水服用。每天应给予400 mg或600 mg剂量一次，而剂量800 mg应给予为400 mg一天2次。对有吞咽困难患者格列卫可溶于水或苹果汁。每天给予800 mg和以上应伴用400 mg片以减低暴露于铁。 ------------------------剂型和规格 ------------------- 片(有记号)：100 mg和400 mg (3) -------------------------------禁忌证------------------------------ 无(4) ----------------------------警告和注意事项 ------------------- （1）曾发生水肿和严重液体潴留。患者常规称重和用药物干预和利尿药处理非预期的迅速增重(5.1, 6.1, 6.11) （2）曾发生全血细胞减少，尤其是贫血，中性粒细胞减少，和血小板减少。处理：减低剂量或中断给药和罕见病例终止治疗。头一个月每周进行全面血细胞计数，第2个月每2周1次，而后定期(5.2) （3）曾报道严重充血性心衰和左室功能障碍，尤其是有其它疾病和风险因子患者。应监视和治疗有心脏病或心衰风险因子患者(5.3) （4）可能发生严重肝毒性。开始治疗前和其后每个月或当临床上有指针时评估肝功能。当与已知伴随肝功能失调化疗联用时监查肝功能(5.4) （5）在临床研究中新诊断CML和有GIST患者曾报道3/4级出血。GIST中GI肿瘤部位可能是GI出血来源(5.5) （6）曾报道胃肠道穿孔，有些致命(5.6) （7）伴随高嗜酸性水平(如，HES，MDS/MPD和ASM)情况患者，伴随开始用格列卫曾有心源性休克/左室功能障碍(5.7) （8）用格列卫曾报道大疱性皮肤病的反应 (如，多形性红斑和Stevens-Johnson综合征) (5.8) （9）甲状腺切除患者接受左旋甲状腺素替代治疗曾报道甲状腺机能低下。在这类患者中严密监测TSH水平(5.9). （10）考虑潜在毒性，特别是来自长期使用肝，肾，和心脏毒性，和免疫抑制(5.10) （11）当给予妊娠妇女时可能发生胎儿危害。应告知妇女对胎儿潜在危害(5.11, 8.1) -------------------------------不良反应 ------------------------------ 最常报道不良反应(>30%)是水肿，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲乏和腹痛(6.1，6.11) 为报道怀疑不良反应联系Novartis Pharmaceuticals Corporation公司电话1-888-669-6682或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch ----------------------------药物相互作用 --------------------------------- （1）CYP3A4诱导剂可能减低格列卫Cmax和AUC (2.9, 7.1) （2）CYP3A4抑制剂可能增加格列卫Cmax和AUC (7.2) （3）格列卫是一种CYP3A4抑制剂和可能增加其它药物的Cmax和AUC( 7.3)； （4）需要抗凝治疗患者应接受低分子量或标准肝素而不是华法林[warfarin] (7.3) （5）当与格列卫共同给药时对乙酰氨基酚[acetaminophen]全身暴露预计增加(7.5) --------------------------特殊人群中使用 --------------------- 在小于2岁儿童中无经验(8.4) 完整处方资料 1 适应症和用途 1.1 新诊断费城阳性慢性粒性白血病(Ph+ CML) 新诊断费城染色体阳性慢性粒性白血病慢性期成年患者。 1.2干扰素-α (IFN)治疗后Ph+ CML原始母细胞危象(BC)，加速期(AP)或慢性期(CP) 干扰素-α治疗失败后原始母细胞危象，加速期，或慢性期费城染色体阳性慢性粒性白血病患者。 1.3 Ph+ CML慢性期患儿 新诊断或干细胞移植后疾病复发或对干扰素-α治疗耐药的Ph+ CML慢性期患儿。在患儿无对照试验证实临床效益，例如疾病相关症状或增加生存改善。 1.4 Ph+ 急性淋巴细胞白血病(ALL) 复发或难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病成年患者。 1.5骨髓发育异常/骨髓增生性疾病(MDS/MPD) 骨髓发育异常/骨髓增生性疾病伴随PDGFR(血小板衍生生长因子受体)基因重排成年患者。 1.6侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM) 有侵袭性系统性肥大细胞增多症无D816V c-Kit突变或有未知c-Kit突变状态成年患者。 1.7高嗜酸性综合征(HES)和/或慢性嗜酸性白血病(CEL) 有FIP1L1-PDGFR融合激酶(突变性分析或萤光原位免疫组化[FISH]证实CHIC2等位基因缺失)高嗜酸细胞综合征和/或慢性嗜酸性白血病成年患者和有HES和/或CEL是FIP1L1-PDGFR融合激酶阴性或未知患者. 1.8 隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP) 不可切除，复发性和/或转移性隆凸性皮肤纤维肉瘤成年患者。 1.9 Kit+ 胃肠道间质瘤(GIST) 有Kit(CD117)阳性不可切除和/或转移恶性胃肠道间质瘤患者。 1.10 GIST的辅助治疗 Kit(CD117)阳性GIST完全切除后成年患者的辅助治疗。 2 剂量和给药方法 如适当时应由对血液学恶性病或恶性肉瘤患者治疗有经验的医生开始治疗。处方剂量应随进餐和一大杯水口服给药。应给予400 mg或600 mg剂量每天1次，而800 mg应给予400 mg一天2次。 在儿童中，格列卫治疗可给予每天1次给药或另一种方法是每天给药可分成两次- 1次在早晨和1次在傍晚。没有2岁以下儿童格列卫治疗的经验。 对不能吞服薄膜衣片患者，可将片分散在一杯水或苹果汁。应将所需片数放在适当容积饮料中(对100 mg片约50 mL，和400 mg片200 mL)和用匙搅拌。片完全崩解后应立即给予混悬液。 为每天给予800 mg和以上，应用400 mg片完成给药减低暴露于铁。 无进展疾病或不可接受毒性的证据时可继续长期治疗。 2.1有Ph+ CML CP, AP和BC成年患者 对慢性期CML成年患者格列卫的推荐剂量是400 mg/day和对成年患者加速期或原始母细胞危象600 mg/day。 在CML中，慢性期病成年患者剂量增加从400 mg至600 mg，或从600 mg至800 mg(给予400 mg每天2次) 在加速期或原始母细胞危象成年患者中在缺乏严重不良药物反应和严重非白血病相关中性粒细胞减少或血小板减少在下列情况可以考虑：疾病进展(在任何时)，至少3个月治疗后未能达到满意血液学缓解，6-12个月治疗后未能达到细胞遗传学缓解，或丧失既往达到血液学或细胞遗传学缓解。 2.2 有Ph+ CML患儿 新诊断Ph+ CML儿童格列卫的推荐剂量是340 mg/平方米/day(不超过600 mg)。干细胞移植后Ph+ 慢性期CML复发或对干扰素-α治疗耐药儿童推荐的格列卫剂量是260 mg/平方米/day。 2.3 Ph+ ALL 对复发/难治性Ph+ ALL成年患者格列卫的推荐剂量是600 mg/day。 2.4 MDS/MPD 对MDS/MPD成年患者格列卫的推荐剂量是400 mg/day。 2.5 ASM 对无D816V c-Kit突变ASM成年患者格列卫的推荐剂量是400 mg/day。如c-Kit突变状态不知道或不能利用，对其它治疗ASM缓解不满意患者可考虑用格列卫400 mg/day治疗。对ASM伴随嗜酸粒细胞增多，一种与融合激酶FIP1L1-PDGFR相关克隆血液病患者，建议起始剂量100 mg/day。在缺乏不良药物反应如评估证实对治疗反应(缓解)不充分患者可考虑剂量从100 mg增加至400 mg。 2.6 HES/CEL 对HES/CEL成年患者格列卫的推荐剂量是400 mg/day。对证实FIP1L1-PDGFR融合激酶HES/CEL患者，建议起始剂量100 mg/day。在缺乏不良药物反应如评估证实对治疗反应(缓解)不充分患者可考虑剂量从100 mg增加至400 mg。 2.7 DFSP 对DFSP成年患者格列卫的推荐剂量是800 mg/day。 2.8 GIST 对不可切除和/或转移，恶性GIST成年患者格列卫的推荐剂量是400 mg/day。当临床上有指针，在较低剂量显示疾病进展的明确征象和症状和缺乏严重不良药物反应患者中可考虑剂量增加直至800 mg每天(给予400 mg每天2次)。 GIST完全大部切除后的辅助治疗成年患者格列卫的推荐剂量是400 mg/day。在临床研究中格列卫被给予1年。不知道用格列卫的最优治疗时间。 2.9 调整剂量指导 同时强CYP3A4诱导剂：应避免同时使用强CYP3A4诱导剂 (如，地塞米松[dexamethasone]、苯妥英[phenytoin]、卡马西平(carbamazepine)、利福平(rifampin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentin)、利福平[rifampacin]、苯巴比妥(Phenobarbital))。如患者必须与强CYP3A4诱导剂共同给药，根据药代动力学研究，格列卫的剂量应至少增加50%，和应仔细监视临床反应[见药物相互作用(7.1)]. 肝受损：轻和中度肝受损患者无需调整剂量而按推荐剂量治疗。有严重肝受损患者应使用推荐剂量减低25% [见特殊人群中使用 (8.6)]。 肾受损：中度肾受损患者(CrCL = 20-39 mL/min)应接受推荐起始剂量减低50%和如耐受将来剂量可增加。在轻度肾受损患者(CrCL = 40-59 mL/min)中建议剂量不要大于600 mg。对中度肾受损患者建议剂量不大于400 mg。 严重肾受损患者中应慎用伊马替尼。两例严重肾受损患者耐受100 mg/day剂量[见特殊人群中使用(8.7)]。 2.10 对肝毒性和非血液学不良反应调整剂量 如胆红素升高>3 × 机构肝正常上限(IULN)或肝转氨酶发生 >5 × IULN，应暂停格列卫直至胆红素水平已返回至<1.5 × IULN和转氨酶水平至 <2.5 × IULN。在成年中用格列卫治疗可能在减低的每天剂量继续(即，400 mg减低至300 mg，600 mg至400 mg或800 mg至600 mg)。在儿童中，在相同情况下每天剂量可能减低，分别从340 mg/平方米/day至260 mg/平方米/day或从260 mg/平方米/day至200 mg/平方米/day。 如发生严重非血液学不良反应(例如严重肝毒性或严重液体潴留)，应暂停格列卫直至事件已解决。其后，如适当治疗可恢复依赖于事件初始严重程度。 2.11对血液学不良反应调整剂量 如表1所示建议对严重中性粒细胞减少和血小板减少减低剂量或中断治疗。  3 剂型和规格 100 mg薄膜衣片 非常暗黄至棕桔色，薄膜衣片，圆, 双凸有斜边, 一侧有凹入“NVR”,和另一侧有“SA” 400 mg薄膜衣片 非常暗黄至棕桔色，薄膜衣片，卵圆形，双凸有斜边，一侧凹入“400”另一侧记号和每侧记号“SL” 4 禁忌证 无。 5 警告和注意事项 5.1 液体潴留和水肿 格列卫常伴随水肿和偶然严重液体潴留[见不良反应(6.1)]。患者应称重和定期监视液体潴留征象和症状。应仔细研究非预期的迅速增重和提供适当治疗。CML研究中随较高格列卫剂量和年龄>65岁水肿概率增加。新诊断CML患者服用格列卫报道严重浅表水肿1.5%，和其它成年CML患者服用格列卫2%-6%。此外，新诊断CML患者服用格列卫报道其它严重液体潴留(如，胸腔积液，心包积液，肺水肿，和腹水)反应1.3%，和其它成年CML患者服用格列卫2%-6%。GIST服用格列卫患者报道严重液体潴留9%至13.1% [见不良反应(6.11)]。 5.2 血液学毒性 格列卫治疗伴随贫血，中性粒细胞减少，和血小板减少。头一个月应每周进行全面血细胞计数，第二个月每两周，和而后定期以及临床上有指针时(例如，每2-3个月)。在CML中，全血细胞减少发生依赖于疾病期和加速期CML或原始母细胞危象患者比慢性期CML患者更频。CML患儿观察到最频毒性是3或4级全血细胞减少包括中性粒细胞减少，血小板减少和贫血。一般发生在治疗头几月内[见剂量和给药方法(2.11)]。 5.3 严重充血性心衰和左室功能障碍 服用格列卫患者偶尔报道严重充血性心衰和左室功能障碍。报道心脏反应患者大多数有其它共同患病和风险因子，包括高龄和既往心脏病史。一项国际随机化3期研究，1,106例新诊断Ph+ CML慢性期患者中，观察到0.7%服用格列卫患者有严重心衰和左室功能障碍，与此相比用IFN + Ara-C患者为0.9%。应仔细监视有心脏病或心衰风险因子患者和应评价和治疗任何有心衰征象和症状的患者。 5.4 肝毒性 用格列卫可能发生肝毒性，偶尔严重[见不良反应(6.3)]。开始治疗前和每月，或临床上有指针时应监查肝功能(转氨酶，胆红素，和碱性磷酸酶)。应用中断和/或减低格列卫治疗剂量处理实验室异常[见剂量和给药方法(2.10)]。 当格列卫与化疗联用时，曾观察到以转氨酶升高和高胆红素血症形式的肝毒性。此外，曾报道急性肝衰竭。建议监视肝功能。 5.5 出血 在新诊断CML试验中，1.8%患者有3/4级出血。在3期不可切除或转移GIST研究中211例患者(12.9%)报道在任何部位3/4级出血。在2期不可切除或转移GIST研究中7例患者(5%)有总共8例CTC3/4级出血；胃肠道(GI) (3例患者)，瘤内(3例患者)或兼有(1例患者)。胃肠道肿瘤部位可能是GI出血的来源。 5.6 胃肠道疾患 格列卫有时伴随胃肠道刺激。应与食物和一大杯水服用格列卫使这个问题最小化。曾有罕见报道，包括胃肠道穿孔死亡。 5.7 高嗜酸性心脏毒性 伴随开始用格列卫治疗曾有高嗜酸细胞综合征和涉及心脏患者，心源性休克/左室功能障碍病例。报道给予全身皮质甾体，循环支持疗法和暂停格列卫可逆转此情况。伴随高嗜酸性水平可有骨髓发育异常/骨髓增生病和系统性肥大细胞增多症。所以伴随高嗜酸性水平有HES/CEL患者，和有MDS/MPD或ASM患者考虑进行超声心动图和测定血清肌钙蛋白。如任一检查异常，格列卫开始治疗时应考虑同时预防性使用全身皮质甾体(1-2 mg/kg)1至2周。 5.8 皮肤学毒性 使用格列卫曾报道.大疱性皮肤病的反应，包括多形性红斑和Stevens-Johnson综合征[重症多形性红斑]。 5.9 甲状腺机能低下 曾报道甲状腺切除接受左旋甲状腺素替代治疗患者用格列卫治疗期间发生甲状腺机能低下临床病例，这类患者应严密监查TSH水平。 5.10 来自长期使用毒性 通过动物研究提示重要的是考虑潜在毒性，特别是肝，肾和心脏毒性和免疫抑制。在犬中处理2周，观察到有肝酶升高，肝细胞坏死，胆道坏死，和胆管增生等严重肝毒性。在猴中处理两周观察到肾毒性，有肾小管局灶矿物质化和扩张及小管坏死。这些动物几只观察到BUN和肌酐增加。实验室动物研究中慢性伊马替尼治疗观察到机遇性感染发生率增加。在一项39-周猴研究中，在这些动物中用伊马替尼治疗导致正常被抑制疟疾感染的恶化。在动物中观察到淋巴细胞减少(如人中)。在2年大鼠研究确定另外长期毒性。研究处理死亡大鼠病理组织学检查揭示心肌病变(两种性别)，慢性进行性肾病(雌性)和包皮腺乳头状瘤为死亡主要原因或处死理由。在此2年研究所见非肿瘤病变在较早临床前研究没有确定是心血管系统，胰腺，内分泌器官和牙齿。最重要变化包括心脏肥厚和扩张，在有些动物中导致心功能不全征象。 5.11 妊娠中使用 妊娠类别D 应建议有生育力妇女在服用格列卫避免成为妊娠。服用格列卫性活动女性患者应使用适当避孕。在大鼠中在器官形成期给予甲磺酸伊马替尼剂量约等同于基于体表面积人最大剂量800 mg/day是致畸胎。雌性大鼠给予甲磺酸伊马替尼剂量基于体表面积人最大剂量800 mg/day约一半见到显著植入后丢失[见特殊人群中使用(8.1)]。 6 不良反应 因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，某药在临床试验观察到不良反应率不能与另一药临床试验直接比较而且可能不反映实践中观察到发生率。 6.1 慢性粒性白血病 大多数格列卫-治疗患者有时经受不良反应。大多数反应是轻至中度级别，但新诊断患者的2.4%因药物相关不良反应终止药物，慢性期干扰素-α治疗失败患者为4%，加速期中4%和原始母细胞危象中为5%。 最频报道药物相关不良反应是水肿，恶心和呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻和皮疹(表2对新诊断CML，表3对其它CML患者)。水肿是最频眼眶周围或下肢和用利尿药，其它支持措施，或通过减低格列卫剂量处理 [见剂量和给药方法(2.10)]。严重浅表水肿频数为1.5%-6%。 代表局部或全身液体潴留的各种不良反应包括胸腔积液，腹水，肺水肿和迅速体重增加有或无浅表水肿。这些反应似乎与剂量相关，在原始母细胞危象和加速期研究更常见(其中剂量为600 mg/day)，和老年人更常见。这些反应寻常用中断格列卫治疗和用利尿药或其它适当支持疗法处理。这些反应少数可以严重或危及生命，和1例原始母细胞危象患者死于胸腔积液，充血性心衰，和肾衰竭。 表2和3中显示至少10%格列卫治疗患者报道的不良反应，不管与研究药物相互关系。  6.2 血液学毒性 全血细胞减少,和尤其是中性粒细胞减少和血小板减少是所有研究中的一致发现，在剂量750 mg频数较高(1期研究)。在CML中全血细胞减少的发生也依赖于患者的病期。 新诊断CML患者中比其它CML患者全血细胞减少频数较低(见表4和5)。原始母细胞危象和加速期与慢性期比较3或4级中性粒细胞减少和血小板减少的频数较高2-和3-倍间(见表4和5)。中性细胞减少和血小板减少发作中位时间分别变动于2至3周，和2至4周。 这些反应寻常可用减低剂量或中断格列卫治疗处理但罕见病例需永远终止治疗。   6.3 肝毒性 约5% CML患者中发生严重转氨酶或胆红素升高(见表4和5)和寻常用减低剂量或中断处理(这些发作的中位时间是约1周)。因为肝实验室异常而被永远终止治疗低于1.0% CML患者。1例患者为发热定期使用对乙酰氨基酚，死于肝衰竭。在2期GIST试验中6.8%患者中观察到3或4级SGPT(ALT)升高和4.8%患者观察到3或4级SGOT (AST)升高。2.7%患者观察到胆红素升高。 6.4 在儿科人群中不良反应 在93例被研究儿童中用格列卫治疗患儿的总安全性谱形与成年患者研究发现相似，除了肌肉骨骼痛频数较低(20.5%)和未报道周边水肿。恶心和呕吐是最常报道个体不良反应，发生率与成年患者所见相似。尽管研究期间大多数患儿有时经受不良反应，3/4级不良反应发生率低。 6.5 在其它子人群不良反应 在老年患者(65岁)，除了水肿，更频，没有增加不良反应发生率或严重性的证据。妇女中中性粒细胞减少，以及1/2级浅表水肿，头痛，恶心，寒战，呕吐，皮疹，和疲乏频数增加。未见种族相关的差别，但对适当评价子组太小。 6.6 急性淋巴细胞白血病 Ph+ ALL如同Ph+ CML不良反应相似。在Ph+ ALL研究中最频报道药物相关不良反应是轻度恶心和呕吐，腹泻，肌肉痛，肌肉痉挛和皮疹，是容易可处理的。在所有研究中浅表水肿是常见发现和主要被述为眼眶周围或下肢水肿。罕见严重水肿和可用利尿药，其它支持性措施处理，或有些患者减低格列卫剂量。 6.7骨髓发育异常/骨髓增生性疾病 表6中显示2期研究中至少10%格列卫治疗MDS/MPD患者报道的不良反应，不管与研究药物相互关系。  6.8 侵犯性全身性肥大細胞增生症[Aggressive Systemic Mastocytosis] 所有ASM患者经受至少在有些时间一种不良反应。最频繁报道不良反应是腹泻，恶心，腹水，肌肉痉挛，呼吸困难，疲乏，周边 水肿，贫血,瘙痒，皮疹和下呼吸道感染。 在2期研究中5例ASM患者无1例由于药物相关不良反应或异常实验室值终止格列卫。 6.9 高嗜酸细胞综合征[HES]和慢性嗜酸细胞白血病[CEL] 在HES/CEL患者群中的安全谱形与其它血液学恶性人群，例如Ph+ CML观察到格列卫安全谱形未表现出不同。所有患者经受至少一种不良反应，最常见是胃肠道，皮肤和肌肉骨骼疾患。血液学异常也频繁，实例CTC 3级白细胞减少，中性粒细胞减少，淋巴细胞减少和贫血。 6.10 隆凸性皮肤纤维肉瘤 表7中显示在2期研究中，12例用格列卫治疗DFSP患者报道至少10%的不良反应，不管与研究药物相互关系。   表8展示在2期研究中用格列卫治疗DFSP患者12例中临床相关或严重实验室异常。  6.11 胃肠道间质瘤 不可切除和/或恶性转移GIST 在3期试验中大多数格列卫-治疗患者有时经受不良反应。最常报道不良反应是水肿，疲乏，恶心，腹痛，腹泻，皮疹，呕吐，肌肉痛，贫血和厌食。总共89例患者(5.4%)因不良反应药物被终止。浅表水肿，最频眼眶周围或下肢水肿用利尿药，其它支持性措施，或通过减低格列卫剂量处理[见剂量和给药方法(2.10)]。在182例患者(11.1%)观察到严重(CTC 3/4级)水肿。表9中显示至少10%用格列卫治疗患者报道的不良反应，不管与研究药物相互关系。 所有级别不良反应总发生率和严重不良反应发生率(CTC 3级和以上)两治疗组间相似除水肿，在800 mg 组报道更频。   在3期GIST试验中未报道或评价临床相关常规血液学或生化实验室值或严重异常。表10中展示2期GIST试验中严重异常实验值。 GIST的辅助治疗 格列卫和安慰剂二者被治疗患者的大多数有时经受至少一种不良反应。最常报道不良反应与其它临床研究在其它患者群报道相似和包括腹泻，疲乏，恶心，水肿，血红蛋白减低，皮疹，呕吐和腹痛。有不可切除和/或恶性转移GIST患者辅助GIST治疗情况中没有报道在其它患者群未曾报道过的新不良反应。格列卫和安慰剂治疗患者分别有57例患者(17%)和11患者(3%)因不良反应终止药物。水肿，胃肠道紊乱(恶心，呕吐，腹胀和腹泻)，疲乏，低血红蛋白和皮疹是在终止药物时最频繁报道不良反应。表11中显示至少5%用格列卫治疗患者报道不良反应, 不管与研究药物相互关系。  6.12 从多项临床试验另外资料 格列卫临床试验期间曾报道以下不良反应 心脏疾患：估计0.1%-1%：充血性心衰，心动过速，心悸，肺水肿；估计0.01%-0.1%：心律失常，心房纤颤，心脏停搏，心肌梗死，心绞痛，心包积液 血管疾患：估计1%-10%：脸红，出血；估计0.1%-1%：高血压，低血压，四肢厥冷，雷诺[Raynauds]现象，血肿。 临床实验室检验：估计0.1%-1%：血肌酸磷酸激酶[CPK]增高，血乳酸脱氢酶[LDH]增高；估计0.01%-0.1%：血淀粉酶增高 皮肤学：估计1%-10%：干皮肤，脱发，面水肿，红斑光敏反应；估计0.1%-1%：剥脱性皮炎，大疱疹，指甲疾患，紫癜，银屑病，脓疱疹，挫伤，出汗增加，荨麻疹，瘀癍，挫伤趋势增加，少毛症，皮肤色素减少，皮肤色素增多，甲折断，毛囊炎，瘀点；估计0.01%-0.1%：水泡疹，Stevens-Johnson综合征，急性泛发性发疹性脓疱病，急性发热性嗜中性皮病(Sweet’s综合征)，甲变色，血管神经水肿，多形性红斑，破白细胞性血管炎 消化：估计1%-10%：腹胀，胃食道返流，口干，胃炎；估计0.1%-1%：胃溃疡，口腔炎，口溃疡，打嗝，黑便，食道炎，腹水，呕血，唇炎，吞咽困难，胰腺炎；估计0.01%-0.1%：结肠炎，肠梗阻，炎性肠病。 一般疾患和给药部位情况：估计1%-10%：软弱，全身水肿，畏寒；估计0.1%-1%：乏力 血液学：估计1%-10%：全血细胞减少，发热性中性粒细胞减少；估计0.1%-1%：血小板增多，淋巴细胞减少，骨髓抑制，嗜酸粒细胞增多，淋巴结病；估计0.01%-0.1%：溶血性贫血，再生障碍性贫血 肝胆：估计0.1%-1%：肝炎，黄疸；估计0.01%-0.1%：肝衰竭和肝坏死1 超敏性：估计0.01%-0.1%：血管水肿 感染：估计0.1%-1%：脓毒血症，单纯性疱疹，带状疱疹，蜂窝组织炎，尿道感染，胃肠炎；估计0.01%-0.1%：真菌感染 代谢和营养：估计1%-10%：体重减轻；估计0.1%-1%：低磷酸盐血症，脱水，痛风，食欲增加，食欲减退，高尿酸血症，高钙血症，高血糖，低钠血症；估计0.01%-0.1%：高钾血症，低镁血症 肌肉骨骼：估计1%-10%：关节肿胀；估计0.1%-1%：关节和肌肉僵硬；估计0.01%-0.1%：肌无力，关节炎 神经系统/精神：估计1%-10%：感觉异常，感觉减退；估计0.1%-1%：晕厥，周边神经病变，嗜睡，偏头痛，记忆受损，性欲减退，坐骨神经痛，不安定腿综合征，震颤；估计0.01%-0.1%：增加颅内压1，精神混乱，抽搐，眼神经炎 肾：估计0.1%-1%：急性肾衰，尿频增加，血尿，肾痛 生殖：估计0.1%-1%：乳房增大，月经过多，性功能障碍，男性女子乳房，勃起功能障碍，月经失调，乳头痛，阴囊水肿 呼吸：估计1%-10%：鼻衄；估计0.1%-1%：胸腔积液；估计0.01%-0.1%：间质性肺炎，肺纤维化，胸膜痛，肺高压，肺出血 特殊感觉：估计1%-10%：结膜炎，视觉模糊，眼睑水肿，结膜出血，干眼；估计0.1%-1%：眩晕，耳鸣，眼刺激，眼痛，眼窝水肿，巩膜出血，网膜出血，睑缘炎，黄斑水肿，听力丧失；估计0.01%-0.1%：视乳头水肿1，青光眼，白内障 1包括有些致命 6.13 上市后经验 在格列卫被批准使用后期间曾确定以下另外不良反应。因为这些反应是来自人群大小不确定自愿报告，并非总是可能可靠地估计其频率或确定与药物暴露相互关系。 神经系统疾患：脑水肿1 眼疾患：玻璃体出血 心脏疾患：心包炎，心脏压塞1 血管疾患：血栓形成/栓塞，过敏性休克 呼吸，胸和纵隔疾患：急性呼吸道衰竭1，间质性肺病 胃肠道疾患：肠梗阻/小肠阻塞，肿瘤出血/肿瘤坏死，胃肠道穿孔1[见警告和注意事项(5.6)]，憩室炎 皮肤和皮下组织疾患：苔藓样角化病，扁平苔藓，中毒性表皮坏死溶解 肌肉骨骼和结缔组织疾患：血管坏死/横纹肌溶解症髋关节骨坏死/肌病变 生殖疾患：出血性黄体/充血性卵巢囊肿 1包括有些致命 在上市后监察中报道某些病例大疱性皮肤病的反应，包括多形性红斑和Stevens-Johnson综合征，再攻击时观察到复发皮肤反应。 几个外国上市后报曾描述病例其中格列卫治疗大疱性反应解决或改善后再引入患者耐受，格列卫恢复剂量低于反应发生时和某些患者还同时接受皮质甾体或抗组织胺治疗。