【摘要】目的：观察硼替佐米联其它药物治疗初治、复发难治多发性骨髓瘤患者的有效性与安全性。方法：我院血液与肿瘤科收治的30例多发性骨髓瘤患者，初治患者14例，男性9例，女性5例，平均年龄54.78（35-69）岁，每三周一个疗程，在疗程的第1、4、8、11天给予硼替佐米1.0-1.3mg/m2静脉注射。其中12例整个治疗周期中全部口服沙立度胺100mg/晚，2例每次使用硼替佐米前给予甲基强的松龙300mg静脉滴注。每个患者至少接受2-8个疗程的治疗。16例复发难治患者，男性13例，女性3例，平均年龄60.56（42-72）岁，每三周一个疗程，在疗程的第1、4、8、11天给予硼替佐米0.92 -1.09mg/m2静脉注射。每次使用硼替佐米前给予甲基强的松龙120mg-300mg静脉滴注。每个患者至少接受2-8个疗程的治疗。采用Bladè[1]标准评价疗效，按照NCI CTCAE(第3版)判断不良反应。结果：中位随访8个月，初治14例患者中，可评价疗效的13例，4例完全缓解，5例接近完全缓解，3例部分缓解，1例疾病稳定。16复发难治的患者，1例完全缓解，5例接近完全缓解，5例部分缓解，2例轻微反应,3例疾病进展。主要不良反应有乏力,胃肠道症状,周围神经病,不同程度的血小板减少,皮疹及带状疱疹等。经过对症治疗以及调整剂量后均能改善。结论：硼替佐米联合化疗治疗初治、复发难治多发性骨髓瘤患者是一种疗效确切，毒性反应可以预见并耐受。

【关键词】：硼替佐米 初治 复发难治 多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma,MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，近年来随着我国人口的老龄化，发病呈逐渐上升趋势。目前应用传统的治疗方法，MM仍然是一种不可治愈的疾病，患者的中位生存时间为3-4年[2-4]。迫切需要新的治疗方法。靶向治疗的出现为MM患者带来了新的希望。硼替佐米是一种全新的靶向治疗药物，体外及体内试验均证实它有抗MM作用。2003年5月被美国FDA批准用于复发难治性MM的治疗，取得了满意的效果。而且，在体外实验中，硼替佐米可以增加化疗敏感性，并克服对地塞米松等药物的耐药[5-7]。我科选择了30例患者，对硼替佐米在我国MM患者中的有效性和安全性作了初步探讨，希望能为我国医学工作者提供有益的帮助。

病例和方法：

1．病例资料：自2005年9月至2007年6月共有30例多发性骨髓瘤（MM）患者在我科接受了治疗。临床诊断标准依据张之南主编的血液病学诊断中的MM的诊断标准[8]，并采用Durie-Salmon分期标准。初治14例患者中男性9例，女性5例，平均年龄54.78（35-69）岁，IgG/κ型2例，IgG/λ型3例，IgA/κ型3例，IgA/λ型1例，IgD/κ型1例，λ轻链型3例，κ轻链型1例。IIIA期10例，IIIB期4例。卡式评分（Karnofsky performance scale）均≧70分。16例复发难治患者中男性13例，女性3例，平均年龄60.56（42-72）岁，IgG/κ型8例，IgA/λ型3例，IgD/λ型3例，λ轻链型2例。IIIA期11例，IIIB期5例。卡式评分（Karnofsky performance scale）≧60分的12例。病程4-60个月，治疗时均处于疾病进展阶段。16例患者中，既往均接受至少两个疗程的标准化疗（MP:马法兰+强的松；VAD：长春地辛+阿霉素+地塞米松）。2例患者接受了自体外周血干细胞移植；11例患者接受了沙立度胺治疗。

2．治疗方案：14例初治患者中12例接受了V+T方案治疗，具体如下：每3周为一个疗程，疗程的第1、4、8、11天给予硼替佐米1.0-1.3mg/m2静脉注射。治疗周期的21天中口服沙立度胺100mg/晚。每个患者至少接受了1-8个疗程的治疗。另外2例初治患者与16例复发难治的患者接受了VMP方案治疗，在3周的疗程内，给予硼替佐米0.92-1.09mg/m2静脉注射第1、4、8、11天。同时给予加急强的松龙120-300mg加入5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注。每例患者至今分别接受了2-8个疗程的治疗。

3．疗效观察及安全性评价：所有接受硼替佐米治疗的患者随访至2007年7月，中位随访时间为8（1-12）个月。疗效判定主要采用Bladè[1]标准评价疗效，分为完全缓解（CR），接近完全缓解(near CR)，部分缓解(PR)，轻微反应(MR)，无变化 (NC)和疾病进展(PD)。按照NCI CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events第3版)判断不良反应。用药前后行骨髓细胞学检查，血常规检测，肝、肾功能，电解质检测，免疫球蛋白水平的检测。

结果：

1.患者的基本资料：自2005年9月至2007年6月共有30例多发性骨髓瘤（MM）应用硼替佐米治疗。新诊断的14例，复发、难治性16例。患者的基本临床特征总结如下表1。

表1：两组多发性骨髓瘤患者的基线资料

特点	新诊断病人	复发难治病人
年龄（岁） 男：女 骨髓瘤类型（%） IgG/κ                     IgG/λ IgA/κ IgA/λ IgD/κ IgD/λ λ轻链型 κ轻链型 Durie-Salmon 分期（%） Ⅰ Ⅱ Ⅲ ISS分期（%） Ⅰ Ⅱ Ⅲ 血β2微球蛋白≥3.5 mg/dL（%） 白蛋白《3.5 g/dL（%） 血清肌酐〉2mg/dL(%) 血红蛋白〉11.5g/dL（%） 血小板〉100x109/L（%） 骨髓中原始及幼稚浆细胞≥50%（%）	54.78 9：5   14 22 22 7 7 0 21 7   0 0 100   7 57 36 14   43 29 22 71 36	60.56 13：3   50 0 0 19 0 19 12 0   0 0 100   12 50 38 44   62 31 19 62 31

 ISS分期:代表国际分期系统

2.疗效观察：表２。14例初治患者，其中1例患者出现急性肾功能衰竭退出硼替佐米的治疗。可评价疗效的13例，总有效率92%（CR 31% ,near CR38%,PR 23%）。复发难治的患者16例，总有效率82%（CR 6% ,near CR32%,PR 32%,MR 12%）。3(18%)例患者出现疾病进展。初治病人中，中位起效时间为２２天，其中１例患者用两次硼替佐米后前额肿物即明显缩小，而且是应用最低的治疗剂量0.7mg/m2。其中有７例（５０%）患者应用一个疗程后即达到接近完全缓解，起效非常迅速,最大反应疗程数为3.8(2-6)。复发难治的患者的中位起效时间为３６天。

表２：疗效观察：

疗效反应（％）	初治组	复发难治组
完全缓解　　　　　　　　　　　　 接近完全缓解 部分缓解 轻微反应 疾病稳定	31 38 23 0 8	6 32 32            12            0

3.不良反应：

仅有一例患者因出现急性肾功能不全，后经过碱化水化保护肾功能等治疗，患者肾功能恢复正常，但为了慎重起见，患者退出了硼替佐米治疗组。在其余２９例患者中，血液学方面，血小板下降最为常见62%（18/29），3例患者血小板降的较低（NCI分级≥3级），需输注血小板治疗。15例患者仅为轻度的血小板减少，停药后可自行恢复正常。白细胞减少发生率为41%（12/29），NCI分级均为1-2级，仅有2例复发难治患者出现肺部感染，可能与合并应用甲基强的松龙有关。胃肠道反应是另外一个常见的不良反应，约占55%(16/29)。其中２例患者发生严重的腹泻伴脱水（NCI分级4级），经补液对症支持及止泻治疗,2天后缓解。其余14例均表现为NCI分级1-2级的恶心、厌食、腹泻。在初治患者中，发热和皮疹较为常见，分别为57%（8/14）和43%（6/14）。周围神经病变的发生率为41%（12/29），8例仅为轻度的手脚麻木，NCI分级均在2级以下，无须特殊处理。3例发生手足的麻木并疼痛，剂量减低为1.0mg/m2后，症状未再加重。1例患者因为足部麻木疼痛严重，影响睡眠和行走，4个疗程后停止硼替佐米的治疗，该患者的周围神经病变一直未有明显好转。带状疱疹3例，经过抗病毒治疗后好转。2例患者有轻度的肝功能异常，经保肝治疗恢复，未影响治疗。1例患者出现癫痫，经过积极的治疗完全恢复。

讨论：

硼替佐米（Bortezomib）是一种人工合成的二肽硼酸盐类似物，属于可逆性蛋白酶体抑制剂。它不同于以往任何一种传统的化疗药物，它是通过特异性地阻断泛素-蛋白酶体通道，抑制某些特异性蛋白的水解，诱导肿瘤细胞死亡；抑制细胞生长和存活途径，诱导凋亡；抑制细胞黏附迁移；抑制血管生成基因的表达，从而达到杀伤肿瘤细胞的作用。临床Ⅰ期和Ⅱ期研究证实对MM疗效显著。

在我们的研究中，发现硼替佐米联合其它药物治疗MM能相互协同，起效迅速，缓解率高。硼替佐米起效迅速，初治患者中有7例（50%）一个疗程后即达到接近完全缓解。当然随着疗程的增加，完全缓解率提高，在复发难治患者尤其明显。硼替佐米联合其他药物可以明显增加疗效。Mateos[9]等应用硼替佐米、马法兰加强的松（VMP）治疗初治的老年患者60例，总有效率为89%。我们初治的14例患者中有12例应用硼替佐米联合沙立度胺治疗，2例应用硼替佐米加甲基强的松龙治疗，总有效率为92%，在国内外均未见有相关报道。Kropffa[10] 等联合硼替佐米和地塞米松（VD方案）治疗复发MM15例，总有效率达80%，在本研究中，16例复发难治的患者在之前均接受了各种方案的反复治疗，病情又出现进展，为了获得最大临床并减少可能出现的不良反应，我们采用了硼替佐米联合甲基强的松龙（VMP）的方案，取得了非常好的效果，总的有效率为82%。与国外相关报道相似[10]。而且复发难治组中有 6例患者达到CR或nCR，这是传统的化疗难以达到的。硼替佐米的不良反应耐受良好，多数患者仅需对症治疗即可恢复。我们对初治应用硼替佐米联合沙立度胺治疗，存在增加神经毒性的顾虑，确实也有3例出治患者发生手足的麻木并疼痛，剂量减低为1.0mg/m2后，症状未再加重，均坚持应用8个疗程。1例复发难治患者因为足部麻木疼痛严重，影响睡眠和行走，4个疗程后停止硼替佐米的治疗，考虑该患者应用硼替佐米治疗时MM已有4年，接受过多种药物包括长春新碱，反应停的长期治疗，严重周围神经病变与多种药物的共同作用有关。血小板减少也是常见的不良反应，与基础血小板水平密切相关，停药后可以迅速恢复。胃肠道反应也比较常见，较为严重的是腹泻，需要积极对症补液和纠正电解质治疗。初治患者中发热和皮疹的发生率较高57%和43%，一般给予应用退热药及抗过敏药物可以减轻，而且一般在应用3-4个疗程时出现，并不随着疗程的增加而进一步增加。有一例患者出现急性肾功能不全，因该患者在之前出现过皮疹、发热、哮喘、粘液分泌增加，存在着全身炎症反应的可能。该患者停用硼替佐米后评价疗效已达接近完全缓解，考虑肾功能的恶化与瘤细胞溶解有关，经积极采用血液净化治疗以及同时应用含有地塞米松的方案控制MM，患者的肾功能在一个月后基本恢复正常。本组病例中，其他肾功能不全的患者，应用硼替佐米后肾功能稳定或好转，总体上看，硼替佐米对肾功能没有直接影响，但在应用过程中，尤其是患者肿瘤负荷很高时，充分水化、碱化尿液有利于避免肿瘤细胞坏死物对肾功能的损伤。

硼替佐米为MM的治疗提供了一种全新的方法。疗效确切，起效迅速，虽然有许多毒副作用，但都可耐受。尽管目前被推荐应用于对化疗耐药的难治复发性多发性骨髓瘤，但对初治的MM作为一线治疗效果更为显著 。硼替佐米与其它药物合用能明显增加疗效，毒副作用并没有增加。

参考文献（略）