伊马替尼(imatinib)在慢性粒细胞白血病患者(CML)的临床成功，是9年前首次报道[1]，促成了在癌症药 物的开发，包括全系统转变分子靶向治疗一个系统。按照一个最近的估计，约200个这类药物现正处在临床开发管道中。首先的批准是对干扰素耐药CML，作为初始治疗时[2]，在药物明显疗效的基础上(在约70％的患者完全细胞遗传学消退)与最小的毒性作用，伊马替尼迅速成为新诊断CML患者的标准治疗。在肿瘤学中这种成功的程度是罕见的。

但伊马替尼这类型的第一个药物 — 一个早期进军激酶抑制作用世界的药物，当时对理想被选药物性质完全不知道。按照当今的标准，伊马替尼是相对低强度和在微克分子浓度抑制其靶点，而不是毫微克浓度，除此以外，伊马替尼通过BCR-ABL靶点中大量不同的突变，其后果是与BCR-ABL激酶结构区结合，以及易变为耐药，是发现时未能预见的问题[3]。

两个下一代BCR-ABL激酶抑制剂，达沙替尼(dasatinib)和尼罗替尼(nilotinib)，迅速出现成为二线治疗慢性骨髓性白血病治疗的候选药，主要是基于大多数但不是全部是针对BCR-ABL中的伊马替尼-耐药突变[4,5]。两个化合物均比伊马替尼更强，而达沙替尼进一步不同是通过不同的构象机制与BCR-ABL结合。如同从临床前模型预测那样，证明两种药物在伊马替尼已经失败CML患者有效[6,7]。

研究证明：两化合物用作CML的初始治疗都优于伊马替尼。在这些随机化3期研究，达沙替尼和尼罗替尼1年治疗后，测定的所有终点均优于伊马替尼。发现包括较高的完全细胞遗传学消退、较快的至消退时间、和(最重要)减少进展至加速期或母细胞危象发生率。有些观察者可能会提出争议：在一种有长得多自然发展史疾病，1年比较就宣布胜利是否太早，但是基于既往干扰素试验表明，早期，持续完全细胞遗传学反应是对CML生存的一种可靠替代指标。尽管如此，当可得到更长随访时，两研究组间的差别必须再访。

在这些试验中尽管达沙替尼和尼罗替尼的优势，重要的是认识到这些新药物的耐药性，如用伊马替尼一样, 可能会成为一个问题。一个关键的差别是，BCR - AB的突变谱是可能引起复发，因而更限制这些新药。治疗失败的最重要机制可能是T315I突变，被称为门卫，它赋予所有三种药物耐药。尽管早期克服这一突变尝试曾令人失望，近期用实验药物AP24534的临床资料，在CML模型中抑制T315I BCR-ABL[10]，提示即使有这个顽固突变的肿瘤可被成功地治疗[11]。

在这些试验中报道的结果是否预示伊马替尼面临退出CML治疗，永远铭刻在肿瘤学的历史，但已不再有用吗？在这两项研究中关于反应和副作用的资料对达沙替尼或尼罗替尼作为一线治疗超过伊马替尼肯定作为强实例。所有三种药物均有突出的安全性谱形，但副作用存在的细微差别可能导致患者从某药转用另一药。用达沙替尼曾伴有胸腔积液，功能生化变化；而用尼罗替尼曾伴有QT 延长，和水肿；以及用伊马替尼曾伴有肌肉痉挛。具有讽刺意味，伊马替尼在挑战中可能生存是经济基础上，而不是科学因素，因为早在2014年可以得到仿制药。因为随着平衡成本耗费和疗效的压力，患者和付款人可能被迫在三个优秀的治疗选择最便宜的治疗。

这两项研究在CML治疗十年进展中顶端而且，某些方面，可能可能提出问题－－我们是否已经达到期望达到的限度。我们指导伊马替尼是诱发长持续消退但不是治愈。达沙替尼和尼罗替尼大概也相似，但更深，更长持续消退。但是细胞毒化疗的历史教导我们消退—儿童急性淋巴样白血病首先见到而后在霍奇金病和睾丸癌 — 被转换至治愈只有通过优化联合治疗。事实上CML仍然依赖于BCR-ABL甚至多轮BCR-ABL–抑制剂治疗提示两种或三种激酶抑制剂联合，当仔细选择以覆盖所有已知耐药突变，可以关闭所有的逃逸(escape)机制。与驱动联合化疗发展经验主义不同，我们精细分子学理解CML 耐药应迅速指向优化靶向药物的联用。此外，从CML我们已学到很可能扩展至其它激酶依赖癌，如胃肠道基质肿瘤，表皮生长因子受体突变体的肺癌，和BRAF-突变体黑色素瘤。

许多观察者已经提出争议：对癌的战争，在1971年发动的美国国家癌症法案是为时过早，因为我们可能不现实，在不了解根本原因而期望发展有效癌治疗。今天，我们对癌症的生物学基础知识处于一个非常不同的地位。在此报道是CML研究对可能性是什么给予我们新展望。
 

参考文献
[1]Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344:1031-1037. [Free Full Text]
[2]O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:994-1004. [Free Full Text]
[3]Shah NP, Nicoll JM, Nagar B, et al. Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia. Cancer Cell 2002;2:117-125. [CrossRef][Web of Science][Medline]
[4]Shah NP, Tran C, Lee FY, Chen P, Norris D, Sawyers CL. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science 2004;305:399-401. [Free Full Text]
[5]Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W, et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell 2005;7:129-141. [Erratum, Cancer Cell 2005;7:399.] [CrossRef][Web of Science][Medline]
[6]Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2006;354:2531-2541. [Free Full Text]
[7]Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 2007;110:3540-3546. [Free Full Text]
[8]Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010. DOI: 10.1056/NEJMoa1002315.
[9]Saglio G, Kim D-W, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010. DOI: 10.1056/NEJMoa0912614.
[10]O'Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell 2009;16:401-412. [CrossRef][Web of Science][Medline]
[11] Cortes J, Talpaz M, Dieninger M, et al. A phase 1 trial of oral AP24534 in patients with refractory chronic myeloid leukemia and other hematologic malignancies: first results of safety and clinical activity against T315I and resistant mutations. Blood 2009;114:267-267.