原发性肺动脉高压，人们对肺动脉高压(PAH)的研究逐渐增多，在其发病机制、诊断方法等方面取得了进展，但目前尚无有效治疗方法。吸人性伊洛前列素作为一种治疗PAH的新药在国外得到了初步应用，取得了较好的疗效，在2004年获得了FDA批准，用于治疗心功能分级为Ⅲ或Ⅳ(NYHAⅢ/IV)的严重PAH患者。2006年该药(商品名:万他维)在中国上市。

PAH的研究概述
PAH是以进行性的肺血管阻力增高为特征，最终引起右心衰竭或死亡，评判标准为静息时平均肺动脉压(mPAP)>25mmHg，或运动时mPAP>30mmHg。文献报道，特发性PAH患者若不进行针对性治疗，从被诊断到死亡的存活时间中位数仅2．8年。

尽管近年来对PAH的发病机制已有较深入的研究，但其确切机制仍不是十分清楚。目前认为PAH的发生是一个多因素作用的过程，涉及多种细胞和生化途径。肺血管阻力升高的机制包括：血管收缩、肺血管壁闭塞性重塑、炎症反应和血栓形成多种血管活性物质的异常可能参与了发病过程，如血栓素A2(TXA2)和内皮素-1(ET-1)生成增多，一氧化氮(N0)和前列环素生成减少，同时平滑肌细胞上的钾通道受到损害，血清素载体的表达异常，导致基质生成增多，血管重塑和阻力增高。PAH最明确的诊断是通过右心导管直接测定肺动脉压力及右房压力、肺动脉楔嵌压等。另一方法是直接做肺血管造影。目前临床上常用的治疗PAH的措施有吸氧，吸入N0，口服抗凝剂、利尿剂、洋地黄类药物、多巴胺、钙通道阻滞剂、合成的前列环素及其类似物、内皮素-1受体拈抗剂、5-磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂。在众多的治疗药物中，吸人性伊洛前列索由于其独特的肺选择性而受到临床医生的关注。

药理作用
伊洛前列素的结构及药动学
伊洛前列素是合成的前列环素的类似物，对前列环素受体有高度亲和力，化学性能稳定，它与内源性前列环索的结构略有不同，主要是分子结构决定。而伊洛前列素具有较长的半衰期也是由于前列环索上部环上的烯氧基被亚甲基所代替。

国外临床试验中，健康男性45min内分别以1、3ng/kg·min叫的剂量静脉滴注伊洛前列素，达到平均稳态血浆浓度为46～135pg/ml。注射结束后，伊洛前列素血浆浓度分两个阶段回落，第一阶段的半衰期为3-4min，其特点为活性物质在器官和组织中分布，终末半衰期为30min，其特点为生物转化和清除。伊洛前列素分子通过羧基侧链的B氧化进行代谢，产生无药理活性的去甲一伊洛前列素。采用放射性活性物质标记的姘究提示代谢产物主要通过肾脏排泄(大约70%)用药后约14h80%-90%的放射性代谢产物可在尿中检测出来。体外研究表明，细胞色素P450依赖的代谢在伊洛前列素的生物转化中作用很小，因此伊洛前列紊与其他药物联合应用时，不会影响通道细胞色素P450酶系统的代谢。在离体的兔肺脏模型上进行的研究表明，伊洛前列素在吸人后进入皿管内的药动学与静脉注射制荆相同]。

伊洛前列素的药理作用内源性前列环素是一种主要由血管内皮细胞合成的组织激素，也可以由平滑肌细胞合成。它的生理作用包括扩血管、抗增殖和保护细胞，同时它也是最强的内源性血小板聚集抑制剂。伊洛前列素的分子结构类似前列环素，因此对前列环素受体有高度的亲和力和相同的药理作用。它主要通过拮抗血管异常收缩、血管壁重塑、原位血栓形成来发挥治疗PAH的疗效。伊洛前列素可以升高血管平滑肌细胞中的cAMP浓度，还可以激活钙泵引起钙离子外流，进而激活钾通道，引起膜超极化，抑制肌球蛋白激酶，从而引起血管扩张。此外，伊洛前列素在增加细胞内cAMP含量的同时显著抑制血小板聚集，在应用吸人性伊洛前列素抑制血小板聚集的研究中。抑制血小板聚集的效应在雾化吸入伊洛前列素4h后仍然可以检测到。伊洛前列素本身具备纤溶活性，可以降低血栓形成，而且可能有助于使已经形成的血栓变小。治疗浓度的伊洛前列素能够降低结缔组织生长因子基因的病理性过度表达，因此能够降低纤维母细胞过度的胶原合成口。

吸入性伊洛前列素的特点目前，治疗重度PAH的药物常常由于肺血管选择性较差而产生肺内分流及体循环血压降低，导致患者不能耐受。吸入性伊洛前列素则可以避免上述问题。肺脏的解剖特点决定了药物可以通过吸入产生作用，吸入性伊洛前列素是一种肺血管选择性的扩张剂，由于毛细血管前阻力血管被肺泡表面所包围，因此吸入伊洛前列索后肺泡局部浓度较高·能直接作用于毛细血管前阻力血管的括约肌和平滑肌细胞上，而不是体循环中，不会产生体循环血压下降。除了良好的肺脏选择性之外，吸入性伊洛前列素还有良好的肺内选择性，药物可以优先到达通气良好的肺泡，因此可以避免肺内分流，改善通气/血流不匹配，保持氧合稳定。Hallioglu等在12例因先天性心脏病引起的PAH患儿身上，比较了伊洛前列素静脉应用和吸入应用的区别，结论提示两种途径均可明显降低平均肺动脉压力和肺血管阻力，吸入途径对体循环的影响明显小于静脉途径，吸入途径还可以明显降低肺和体循环阻力的比值。吸入雾化药物能够使药物的活性成分特异性、选择性、大剂量地作用于靶器官-肺上，再通过肺吸收作用于体循环。由于药物对肺脏的直接作用，因此药物用量低于全身用药的剂量。olschewskiH等。考查了不同装置吸入伊洛前列素对肺血流动力学和药动学的影响，结果提示不同的雾化装置，在10min内吸入5g的伊洛前列素气雾剂剂量，产生的气体交换和肺血流动力学效应一致。

临床效果
随机、安慰剂对照的AIR临床研究证实了吸入性伊洛前列索的疗效及耐受性。该研究共纳入了203名纽约心功能分级为Ⅲ或者IV(NYHAm/IV)的严重PAH患者，其中相当一部分为非原发性PAH，特别是慢性血栓栓塞性PAH。每个患者每天吸人伊洛前列素6-9次，每次吸入的时间是5-10min，剂量共30ug/d。观察的主要联合终点为：治疗12周后，NYHA心功能分级改善至少一级，6min步行距离比基线值至少增加10，并且没有恶化和死亡。在治疗12周后，伊洛前列素组有16.8的患者达到了观察终点，而安慰剂组只有4.9达到终点(P=0.007)。由于患者临床情况恶化或者死亡，安慰剂组有更多的患者未能完成研究(安慰剂组对伊洛前列素组为13.7%,vs4.0%，P==0.024)。与安慰剂组相比。伊洛前列素组6min步行距离提高约36.4m(P=0.004)，而在原发性PAH组更是提高了58.8m。此外，伊洛前列素组患者的生活质量、血流动力学指标(包括肺动脉压力、肺血管阻力、心输出量)、混合静脉氧饱和度显著改善。在不良反应方面。伊洛前列素组并不显著高于安慰剂组，最为常见的不良反应包括咳嗽、面部潮红和下颌痛，但通常比较轻微或者为一过性表现。随后，在2003年又进行了吸人性伊洛前列素的长期耐受性研究即AIR-2研究。在这项开放、多中心、为期2年观察吸人性伊洛前列素的疗效及长期耐受性研究中，63例患者均存在严重PAH，其中36例为原发性PAH，其余为非原发性PAH。经过3一个月随机化治疗(分别用伊洛前列素或安慰剂)后，患者的心功能、马勒呼吸困难指数(由4.8上升到5.8)、呼吸困难转换指数及欧洲生活质量测量表的改善与对照组相比差异均有统计学意义(P<0.05)。

众多的临床研究说明，雾化吸入伊洛前列素具有良好肺血管选择性，可以明显减低严重原发性和继发性PAH者肺动脉压力和阻力，并增加心输出量，且无明显减少体循环压力和使通气-灌注比例失调的副作用，甚至一些研究发现雾化吸入伊洛前列素可以改善动脉血气分析的结果。所以，对危及生命的PAH和进展性右心衰竭传统治疗难以控制者，利用吸人性伊洛前列素治疗可改善血流动力学和控制PAH的进程。