【摘  要】多西紫杉醇是紫杉醇类的抗肿瘤药物，近年来科学工作者从实验室到临床就其对乳腺癌的作用做了大量研究。该药的一些作用机制被发现，包括普遍认同的微管抑制及新近发现的血管抑制。在体外，对多种乳腺癌细胞系有较好的抑制作用，并提示有一定的靶向性。在临床实验中，无论应用于乳腺癌新辅助疗法还是药物化疗疗法均显示较好的效果，不良反应在可控范围之内。还可与其他多种抗癌药联合治疗乳腺癌。未来的工作在于阐明该药抗肿瘤活性的分子机制、基因水平变化及找到临床最适治疗方案。

【关键词】多西紫杉醇；乳腺肿瘤；结构；作用机制；新辅助疗法；化学疗法

引言

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在西方国家，其发病率占女性恶性肿瘤的第一位。全球每年约有120万妇女患乳腺癌，30多万人因此死亡。在我国，近年来乳腺癌的发病率迅速上升，在许多大城市，其发病率占女性恶性肿瘤的第一位或第二位，死亡率占第四位或第五位。

美国、加拿大和英国统计表明，近10年来，乳腺癌的死亡率均呈下降趋势。这种现象与早期诊断以及综合治疗的进步有关，特别是乳腺癌术后辅助化疗和内分泌治疗，大大提高了乳腺癌患者的长期生存率。

多西紫杉醇(Docetaxel)是由安万特公司(Aventis)研制开发的新一代的紫杉类抗癌药物。它已在北美和欧盟国家被用作治疗晚期乳癌和小细胞肺癌的一线用药。作为目前乳腺癌化疗中最有效的药物之一，多西紫杉醇比紫杉醇提供更长的总体生存时间[1]。

1 多西紫杉醇的结构

多西紫杉醇是属于紫杉烷家族的一种抗癌药，它是由一种从针状紫衫属树木提取的前体物质经半合成而来。它是一种白色粉末，化学构成为C43H53NO14•3H2O，具有较强的脂溶性基本不溶于水。在C4和C5位置上含有一个带有氧四环的紫杉烷环结构，并在C13位置上含有一个庞大的酯侧链[2-3]。[Figure1]在其体外活性结构关系中显示C13酯侧链的特性和构型对于Docetaxel体外抗微管蛋白活性是置关重要的。

2 多西紫杉醇的作用机制
多西紫杉醇主要作用在微管。微管是由微管蛋白聚合而成。微管蛋白则是由α和β两个多肽亚单位所组成的分子量为10万kDa的蛋白质[3-5]。在微管蛋白的聚合作用和微管的解聚作用之间存在动态平衡，多西紫杉醇能加快微管蛋白聚合成微管的速度并延缓微管的解聚作用，导致形成稳定的非功能性的微管束，使细胞被阻抑于细胞周期的G2和M时相，不能形成运动的纺锤体从而抑制有丝分裂和细胞增殖。与临床常用的微管抑制剂如长春新碱、秋水仙类药不同，多西紫杉醇的作用位点，主要作用于β-微管蛋白的N-末端31位氨基酸和217-231氨基酸残基上，使具有可逆变化的微管不能解聚，阻止有丝分裂，最后导致癌细胞死亡[5]。[Figure2]实验室证明其微管抑制率是紫杉醇的两倍[3]。
另有研究表明多西紫杉醇有抗肿瘤血管生成的作用，Schimming 等[6]的研究则认为药物的抗血管生成效应与其细胞毒作用有关。Vacca等[7]及复旦大学附属华山医院消化科[8]研究多西紫杉醇抗血管形成的作用与细胞毒作用没有必然联系，药物的抗血管作用可能是其抗肿瘤作用的重要机制。
3 多西紫杉醇在体外对乳腺癌细胞的抑制作用

多西紫杉醇对乳腺癌细胞有较高的抑制率，呈浓度和时间依赖性。研究表明其对多种人类乳腺癌细胞系有效：如腺癌细胞MCF7/wt(IC50=7.8±0.6)、SK-BR-3(IC50=4.0±0.8)、导管癌细胞MDA-MB-361 (IC50 =9.2±1.9)；尤其对多药耐药性人类乳腺癌细胞系有显著疗效：如耐阿霉素的腺癌细胞MCF7/adr、多耐药的导管癌细胞MDA-MB-453 [9 -11]。在相同作用浓度及作用时间下，多西紫杉醇对乳腺癌细胞的生长抑制率要高于对乳腺非肿瘤细胞的抑制率，提示该药靶向性较好。

在抑制肿瘤细胞侵袭方面，侵袭实验提示：在人乳腺细胞HBL-100、人乳腺腺癌细胞MCF-7和人乳腺导管癌细胞MDA-MB-435S中，MDA -MB-435侵袭力最高(425.20± 4.09)，MCF-7次之(239.004±91.39)，HBL-100侵袭力最低(101.00± 63.88)。1.0PPC(药物血浆峰浓度)的多西紫杉醇处理24h后， MDA- MB-435S和MCF-7细胞的侵袭力分别为18.20±4.32和58.40±50.53，显著低于未处理的对照组(P值分别为0.000和0.013) [12]。上述结果表明，多西紫杉醇在抑制转移方面选择性较高。

Javier A等[13]发现，多西紫杉醇能有效抑制与肿瘤相关的脂肪酸合酶，这种脂肪酸合酶可诱发乳腺癌细胞控制化学感受器的HER-2/neu基因的过表达。在耐多西紫杉醇的SK-BR-3细胞中HER-2/neu基因过表达，在普通MCF-7细胞中中度表达，而在多西紫杉醇敏感的MDA-MB-231细胞中低表达。
体外联合用药，将三种人类乳腺癌细胞系MCF7/wt、 MCF7/adr (多耐药株)、 BT474种入96孔板作联合用药检测，发现多西紫杉醇和长春瑞滨、右丙亚胺、顺式维生素A酸、双硫仑、表柔比星联合用药有潜在的临床意义[14]。与曲妥单抗联合用药有协同作用，中位联合指数值范围为0.30（P<.001）到0.62（P<0.001）；与曲妥单抗、卡铂三药联合使用也有协同作用，中位联合指数值为0.09（P<0.001）[15]。

4 多西紫杉醇在乳腺癌新辅助治疗中的应用

乳腺癌的新辅助治疗是指在局部手术或化疗之前给予患者化学药物治疗作为辅助手段。多西紫杉醇作为新辅助化疗药物的生物学机制在于乳腺癌易转移，但该疗法作用动物模型显示无论单药还是联合均能抑制转移同时使癌细胞克隆最小化；临床实验则显示该疗法可通过减少切除不全的瘤细胞、局部控制从而提高肿瘤治愈率及保乳率[16]。

4.1 多西紫杉醇单药的新辅助化疗

许多Ⅱ、Ⅲ期临床试验的结果显示多西紫杉醇单药新辅助化疗有较好的疗效。

Amat等[17]采用多西紫杉醇100mg／m2，每3周用药一次，每3周为一周期，共6周期，然后行手术和放疗。结果显示，临床总有效率ORR为68.4% (95%CI=58.1%-78.7%)，其中临床完全有效率cCR为19.0%，病理完全有效率pCR为19.8%，保乳率为72.4%。Gradishar等[18]对33名患者进行四个周期的多西紫杉醇100mg／m2，每3周用药一次，得到临床总有效率ORR为85%。

与多西紫杉醇每3周一次用药的新辅助化疗方案相比，每周一次用药可提高疗效。其推荐剂量为36～42mg／m2，剂量达到43～50mg／m2时会出现剂量限制性毒性。应用多西紫杉醇25～40mg／m2单周用药治疗转移性乳腺癌，其临床总有效率ORR为32%-41%。研究表明，缩短用药间隔或用大剂量多西紫杉醇(100mg／m2)再辅以粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，可获得更高的缓解率和良好的耐受  性[19-21]。

另一项Ⅱ期临床实验28名病人两人完全缓解CR(7.1%，95% CI 0–16.7)，8人部分缓解PR(28.6%，95% CI 11.8–45.3)，总有效率ORR为35.7%，中位进展时间与生存时间分别为而5个月(范围在1–15)和15个月(95% CI 7–23)，另外血液毒性也较弱[22]。并能够降低骨髓抑制等副作用的发生率[23]。

4.2 多西紫杉醇联合用药的新辅助化疗

最近研究证实，将多西紫杉醇用于乳腺癌新辅助化疗，能显著提高较大肿瘤或局部晚期乳腺癌患者的肿瘤缓解率、保乳手术率和5年生存率。目前相关文献报道多数是多西紫杉醇与蒽环类药物联合新辅助化疗的Ⅱ期临床试验结果[24]。另有研究指出，适当地缩短每次用药之间的时间间隔，即增加剂量密度，可提高疗效[25-26]。

TA（阿霉素联合多西紫杉醇）方案：Cooper等[25]报道了阿霉素与多西紫杉醇方案(TA方案)治疗39例局部晚期乳腺癌的研究结果。可评价34例。用药方案为：先用阿霉素75mg/m2，每2周为1周期，共3周期，然后用多西紫杉醇100mg/m2，每2周为1周期，共3周期。结果显示，CR、PR、稳定率和进展率分别为38.2% 、55.9% 、2.9%与5.9%，其中Her-2阳性患者的有效率为83%，pCR为14%，淋巴结转阴率40% ，保乳率达51%。随访32个月，无复发生存率88%。3、4度粘膜炎和手足综合征的发生率为21%。这些结果提示阿霉素联合多西紫杉醇的剂量密度方案治疗局部晚期乳腺癌疗效较好，耐受性佳，而且能提高保乳率。

TAC(阿霉素、环磷酰胺联合多西紫杉醇)方案：美国国家乳腺和肠道外科辅助治疗项目(NSABP)代号为B.27的Ⅲ期临床试验将可手术乳腺癌患者随机分为3组，均给予AC方案(阿霉素60mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2)化疗4个周期，然后第2组术前给予多西紫杉醇(100mg/m2)治疗4个周期。早期结果显示，第2组患者的cCR(63.6%：40.1%，P<0.001)、ORR(90.7%：85.5%，P<0.001)、pCR (26.1%：13.7%，P<0.001)和淋巴结阴性患者的比例(58.2%：50.8%，P<0.001)均优于第1组。认为术前AC+多西紫杉醇方案能够显著提高临床和病理缓解率[27]。

BCIRG 001(breast cancer international research group 001) 比较了TAC (75/50/ 50mg/m2，q3wk×6)与FAC(阿霉素、环磷酰胺联合氟尿嘧啶)（500/50/500mg/ m2，q3wk×6）方案辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌的疗效。其中745例随机分入TAC组，746例分入FAC组，对受体阳性病人在化疗后口服TAM5年。中位随访时间33个月。结果表明，TAC方案能够显著提高淋巴结1-3枚阳性病人的5年无病生存率（DFS）（使风险降低32%）和总生存率(OS)（风险降低54%）。2003年圣安东尼奥乳腺癌会议报道了BCIRG001试验中位随访55个月的结果，总的病例数为399个。其中，TAC和FAC组病例数分别为172与227个，TAC组病人的4年和5年DFS分别为80%与75%，而FAC方案则分别为71%与68%。TAC组病人4年和5年总生存率（OS）分别为89%与87%，FAC方案分别为85%与81%。在HER2阳性和阴性病人，TAC/FAC的DFS风险比分别是0.61 (0.42-0.90；P= 0.0118)与0.76 (0.58-0.99；P=0.0380)。这些结果表明，与FAC方案相比，含有多西紫杉醇TAC方案能显著提高DFS和OS，这一方案有可能成为淋巴结阳性的早期乳腺癌的最有效的辅助化疗方案之一[28]。

CVAP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松龙、联合多西紫杉醇)方案：Hutcheon等[29]报道Aberdeen试验5年随访结果。选择肿块较大或局部晚期(T3、T4或N2)乳腺癌患者，先给予CVAP方案(环磷酰胺1000mg/m2，阿霉素50mg/m2，长春新碱1.5mg/m2，强的松龙40mg，连用5天)4周期，对治疗有效者(CR或PR)再随机分组接受CVAP或多西紫杉醇(100mg/m2)各4周期，所有无效病例接受多西紫杉醇(100mg/m2)治疗4周期。入组162例，145例完成了8周期化疗，其中102例(66%)在4周期CVAP方案治疗后取得临床总缓解ORR。随后，有50例接受了4周期CVAP，47例接受了4周期多西紫杉醇治疗；CVAP与多西紫杉醇两组ORR分别为94%与66%(P=0.001)，pCR分别为34%与16%(P=0.04)，提示接受进一步多西紫杉醇治疗能够获得更好的效果。在中位随访65个月时，两组生存率分别为93%与78%(P=0.04)，分别有12例和4例死亡。该试验证实了在术前化疗方案中加用多西紫杉醇能增加pCR，这也是第1次证实含有多西紫杉醇的术前化疗方案能够显著提高5年生存率。目前，该中心已将CVAP+多西紫杉醇作为局部晚期乳腺癌的标准新辅助化疗方案。

多西紫杉醇联合表柔比星方案：38例患者接受2～4个周期ET(多西紫杉醇加表柔比星)方案的新辅助化疗，表柔比星60mg/m2，多西紫杉醇75mg/m2，静脉点滴，每3周为1个周期，pCR、cCR、PR分别为15.0%、20.0%和52.5%。本组的手术切除率为92.5%。Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少症的发生率分别占总周期数的8.4%和14.0%，3例患者出现中性粒细胞减少性发热。常见的非血液系统不良反应为脱发、恶心或呕吐、体液潴留、肌肉关节疼痛以及指甲改变，但多呈轻、中度反应[30]。

TT(多西紫杉醇联合曲妥珠单抗)：最新Ⅱ期临床研究的初步结果显示[31，32]，多西紫杉醇联合曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗Her-2阳性局部晚期乳腺癌以及联合吉西他滨治疗Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌，均显示出高缓解率和高耐受性。

5 化学治疗

晚期转移性乳腺癌（MBC）的主要治疗目的是改善患者生活质量，延长生存期。因此化学治疗是常用疗法。近年来，由于新药的不断问世，新的治疗方法的合理应用，使患者的中位生存期大大延长，部分患者甚至能够长期生存。

MBC的治疗应遵循规范化和个体化原则。由于每个患者的原发肿瘤特点、既往治疗、无病生存期、转移部位、肿瘤发展速度等诸多因素不尽相同，因而应特别强调个体化用药。多西紫杉醇作为一种对晚期乳腺癌疗效显著的新一类化疗新药，无论是单药还是联合它药均能显示较好的疗效。

5.1 单药化疗

许多药物对乳腺癌有效，其中，最有效的药物是阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨。对以前未经治疗的MBC患者，阿霉素单药有效率为38%～50%，个别作者报道超过50%，对以前接受过治疗的患者的有效率为30%。

近期研究得出的结果表明多西紫杉醇作为一线药物治疗MBC有显著疗效。加拿大学者Trudeau[33]报道Ⅱ期临床治疗晚期肿瘤患者有效率为65%。在德国的一项配对研究亦显示多西紫杉醇(ORR=67%)对于肿瘤的生长控制明显优于紫杉醇(ORR=40%)[34]。最近研究尚表明，多西紫杉醇治疗MBC的疗效优于阿霉素。

多西紫杉醇对用其他方案化疗后进展的MBC亦有效，EORTC(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)对原来接受过一种化疗方案治疗的24例患者改用多西紫杉醇治疗，ORR为32%。MD Anderson等则报道多西紫杉醇对蒽环类抗生素不敏感的乳腺癌患者的ORR为55%，中位进展时间为6个月[35]。

而多西紫杉醇与紫杉醇之间无完全的交叉抗药性，Volero V等[36]在一个II期临床研究中证实：多西紫杉醇对于既往紫杉醇耐药者仍然有显著疗效。

5.2 联合化疗

一般认为联合化疗的疗效优于单一药物治疗。

ET(多西紫杉醇联合表阿霉素)方案化疗：柴小立等[37]对33例晚期乳腺癌病人采用多西紫杉醇75mg/m2，静注，表阿霉素50rag/m2，静脉滴注1小时，第一天，21天一周期，共计4～6周期。结果ORR为6.6%(CR 21.2% ，PR 42.4%)，中位疾病进展时间(TTP)10.1月，总生存期(OS)18.2月；毒副作用以血液学毒性为主。
Bonneterre JM及其同事[38]在一个前瞻性随机性的二期临床试验中证实表阿霉素加多西紫杉醇方案(TE)与氟脲嘧啶、表阿霉素和环磷酰胺方案(FEC)比较，ET方案有效率63%，TTP为8.6月，发热性中性粒细胞减少26%。FEC方案有效率31%，TTP为6.1月，发热性中性粒细胞减少0%。
Morales S及其同事[39]在一个多中心的Ⅱ期临床试验中证实，多西紫杉醇联合表阿霉素治疗晚期乳腺癌，多西紫杉醇75mg/m2，表阿霉素75mg/m2，每三周为一个周期，共六个周期。ORR为67%(CR23%，PR44%)，TTP为10.8月，OS为19.5月。3/4度中性粒细胞减少35%，发热性中性粒细胞减少19%。该方案显示较高的疗效，毒性反应可以控制。
在2003年圣安东尼奥乳腺癌会议上报道了评价表阿霉素加环磷酰胺（EC）与表阿霉素加多西紫杉醇(ET)作为一线方案治疗MBC的随机分组Ⅲ期试验。结果显示，EC和ET方案的有效率分别为47%与56%，3－4度毒性分别占所有化疗周期的41.5%与54.3%；毒性相关剂量减少分别占所有化疗周期的2.8%与7.2%；毒性相关治疗中断分别占所有周期的14%与11.9%。该中期分析主要集中于安全性与耐受性评价，但从1061个治疗周期的资料分析提示，尽管ED组病人既往接受了更多治疗，且肿瘤负荷较大，但两组疗效和安全性相似，ED的疗效具有偏高的趋势[28]。
多西紫杉醇联合环磷酰胺方案化疗：韩建国 等[40]观察多西紫杉醇联合环磷酰胺治疗晚期乳腺癌的近期疗效。方法用多西紫杉醇联合环磷酰胺方案治疗36例晚期乳腺癌患者。结果CR率16.5%(6/36)、PR率47.2%(17/36)、CR+PR率63.7%、Ⅷt率19.49%(7/36)、SD率13.9%(5/36)、PD率2-8%(1/36)。大多数病例生活质量均有不同程度的提高，副反应以白细胞下降、恶心呕吐、血红蛋白下降较为明显，但通过相应处置，有明显缓解。
多西紫杉醇联合顺铂方案化疗：顺铂过去曾被认为对乳腺癌治疗效果不理想，国外报道其与多西紫杉醇联用于晚期乳腺癌蒽环类耐药患者的解救治疗疗效较好[41-42]。国内郑天郢等[43]采用多西紫杉醇+顺铂方案治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌64例：多西紫杉醇60mg/m2，持续l小时静脉滴注，ld；顺铂30mg/m2，2-4d。结果ORR为52．9%(18/34)，其中CR为5.9%%(2/34)，PR为47.1%(16/34)；中位疾病进展时间8个月；中位生存时间l8个月，1年生存率62.9%。主要不良反应为骨髓抑制及胃肠道反应。

多西紫杉醇联合长春瑞滨化疗：Javier Rodriguez等[44]观察35名转移乳腺癌患者多西紫杉醇80mg/m2静脉滴注，1d；长春瑞滨30mg/m2静脉滴注，1-14d，每四周一次。18人有效，ORR为58%(95% CI：40.6-75.4%)，其中CR为12.9%、PR为45.1%。全部存活时间20个月(95% CI：16-24)，中位疾病进展时间为13个月(95% CI：7-19)。

多西紫杉醇联合表柔比星化疗：Mario Airoldi等[45]观察60名转移乳腺癌患者多西紫杉醇和表柔比星都按75mg/m2的剂量静脉注射，1d，每三周一次。结果显示CR为8.3%(5/60)，PR为66.6%(40/60)，NC为11.6%(7/60)，PD为13.3%(8/60)，内脏和肝转移率分别为78%和55%中位疾病进展时间19个月(12-36)，中位生存时间11个月。

研究表明，原发性可手术乳腺癌患者，序贯应用多柔比星联合环磷酰胺的新辅助化疗方案加多西紫杉醇，可使pCR增加1倍[46]。显著提高保乳手术率，研究者认为，给予多柔比星联合化疗后许多肿瘤细胞被破坏，如以后再给以多西紫杉醇；就会杀死对多柔比星耐药的细胞，从而提高了病人的生存率。

多西紫杉醇联合米托葸醌治疗晚期乳腺癌：宁廷禄等[47]报道采用多西紫杉醇75mg/m2dl，静脉滴注1小时，用多西紫杉醇前1天口服地塞米松10rag，连续3天。米托蒽醌14mg/m2dl化疗。2l～30天为1周期，2周期评价疗效。52例病人可评价疗效和不良反应。CR 6例，PR 32例，NC 10例，PD4例，有效率73.08%，不良反应主要为白细胞减少Ⅲ度占32.69%，IV度占25.00%；脱发Ⅱ度占44.23%，Ⅲ度占21.15%；腹泻Ⅱ度占32.69%，Ⅲ度占21.15%。

6 结语

多西紫杉醇作为治疗乳腺癌的明星药物，近十几年来通过科学工作者的不懈努力，对其结构、作用机制、体外实验、动物实验、临床实验等方面的研究都有很大的进展。未来的工作在于阐明该药抗肿瘤活性的分子机制、基因水平变化及找到临床最适治疗方案，探索更加合理、有效、耐受性好、个体化治疗方案，协调新辅助治疗、手术治疗、辅助化疗、放疗和内分泌治疗等各治疗手段之间的关系，进一步提高多西紫杉醇对乳腺癌的治疗效果。