摘要：目前透析病人继发性甲旁亢静脉使用骨化三醇治疗尚不规范。继发性甲旁亢的起始治疗过晚及不恰当的骨化三醇剂量是不恰当使用骨化三醇最常见原因。本文将就静脉使用骨化三醇给出大体的指南，并强调了治疗前适当控制血磷水平的重要性。骨化三醇的剂量和甲旁亢的严重性一样对于治疗尝试成功非常重要。另外，骨化三醇维持剂量是根据起始治疗时甲旁亢严重性来调整。

引言：

自从骨化三醇的说明书表明骨化三醇本身能直接抑制PTH的合成和分泌，临床研究已经证实静脉使用骨化三醇具有潜在抑制血透病人的血浆PTH的作用，而且此作用不依赖于患者血清钙浓度。此外，静脉使用骨化三醇的效果受血中骨化三醇的峰浓度影响最大。在过去十年中，几个关于静脉使用骨化三醇治疗继发性甲状旁腺机能亢进的研究已经发表。然而，最近还没有用于静脉使用骨化三醇的专门指南。总而言之，对于骨化三醇治疗甲旁亢的患者还没有一个确定的剂量。同时，关于适时行甲状旁腺切除术的必要性仍存在争论。此外，软组织的钙化和越来越高的低转运骨病发生率使得使用骨化三醇更加困难，并使其更受具体情况限制，其中的一些不确定因素可能导致了已经静脉使用骨化三醇的患者中甲旁亢严重性及骨化三醇剂量波动范围很大，更不乐观的是直到最近还没有一个统一的方法来评价静脉使用骨化三醇的治疗反应。免疫放射法测定PTH的出现使得我们可以准确的诊断和随访甲旁亢患者。引文的目的是讨论强调静脉使用骨化三醇剂量重要性的指南。多高的血清PTH需要使用静脉骨化三醇？哪些因素决定治疗的初始剂量？什么时候改变初始剂量并调整长期治疗剂量？我们尝试根据现有可用的数据及我们的经验来回答以上问题。表1总结了最初的关于静脉使用骨化三醇的数据。从这些数据中我们可以得出以下结论： (1)从高水平的PTH、血钙和长期的透析治疗可以看出许多研究都是将静脉使用骨化三醇当作最后的治疗尝试；(2) 起始治疗剂量波动范围很大，从每次透析0.5ug到2.3ug不等，一般来说，每次使用2ug的剂量比每次小于1ug更加有效； (3)大多数治疗失败是由于治疗剂量过低而导致大量的CaxPO4 产生；(4)关于骨化三醇剂量的文献很少，而对于2ug以上剂量的文献更少。Fernandez et al. 在3个病人中使用了2ug-4ug-6ug序贯剂量的骨化三醇，其中2个病人治疗得到成功；(5)在大多数病例中，2ug剂量的骨化三醇是有效的，PTH下降了一定百分比。在一些研究中，PTH下降百分比不是很明显，用于推测的值是PTH的下降绝对值；(6)大多数研究中的随访期都较短，从2月到24个月不等，因此没有长于1年的随访相关数据。

研究表明快速静脉推注骨化三醇相对于其他的给药方式具有更多的优点。首先， Reichelet al.在实验中证明静脉快速推注骨化三醇在抑制PTH合成比连续给药更强，尽管在评估连续骨化三醇浓度的曲线下面积时，连续给药组较快速静脉推注组更大；第二，在临床研究中，静脉使用骨化三醇达到的峰浓度是口服治疗的5-8倍，同时，Slatopolsky et al在体外实验中发现：骨化三醇的抑制作用具有剂量依赖性；此外，临床数据表明静脉途径较口服维生素D更少引起高钙血症及高磷血症，推测可能是由于肠粘膜旁路的引起。然而实验数据却证明上述推测是不可靠的。在静脉治疗一开始，PTH出现很明显的下降，而血钙却没有升高，这表明血钙对PTH潜在抑制作用，并因此减少骨的重吸收；反过来使血钙和磷回到骨骼中。治疗后期阶段，在甲旁亢得到控制后，维持的骨化三醇治疗能促进肠道钙的吸收来升高血钙。不管静脉使用骨化三醇能使甲状旁腺增生消退是否肯定，在肾移植患者甲状旁腺增生复发后，长期静脉使用骨化三醇仍能得到类似的效果。最初的临床研究已经表明，在静脉使用骨化三醇治疗后患者超声提示甲状旁腺体积有所减小。在尿毒症动物模型试验中，通过腹膜给药途径给予骨化三醇可以引起甲状旁腺细胞的凋亡；另一方面，近期研究表明当甲状旁腺增生到一定大小后会反过来导致其自主生长。

静脉骨化三醇剂量指南

1994年美国肾脏病协会在奥兰多举行的一个相关讨论会议一致表示：决定初始剂量的最重要参数是患者甲旁亢的严重性；该会议还通过：患者血PTH>200 pg/ml 是静脉使用骨化三醇的一个治疗指征。

轻度-中度甲旁亢

轻到中度的甲旁亢患者包括血PTH在200到600pg/ml之间无症状的患者，初始剂量应在每次透析 0.5—1 ug。尽管没有关于轻度甲旁亢相关的数据，Sprague et al 的研究有说服力地表明每次透析0.5-1 ug剂量能有效降低血PTH，并且无高钙血症及高磷血症的发。在血PTH明显下降后，大部分患者维持使用了骨化三醇每次透析0.5ug两年时间，这些患者并没有出现过度的PTH抑制现象。

中度-重度甲旁亢

这一组患者的PTH值在600到1200 pg/ml之间。这个阶段，推荐的剂量是每次透析2-4 ug，可信的数据表明能够使大部分中到重度甲旁亢患者得到控制。因此Cannella et al. u在使用2-4 ug剂量的骨化三醇静脉治疗平均值在900 pg/ml的患者时，能够使这些患者的甲旁亢得到控制，同时能减少患者的甲状旁腺大小。同样Malberti et al.在使用2 ug剂量时也使患者的甲旁亢得到很好控制。同时，他们注意到PTH/Ca存在一个S曲线的转变，并有Ca设定点的左侧偏移。Dunlay et al早些时候已经做了相似的研究观察，在PTH平均值为900 pg/ml病人中使用2ug的剂量。

极重度甲旁亢

当PTH超过1200 pg/ml，治疗甲旁亢很困难。在这个阶段的患者中，严重的甲状旁腺弥漫增生可能形成结节，而结节中的维生素D受体（VDR）数量减少。Fukuda et al. 的研究表明切除的甲状旁腺结节中的VDR数量减少，他们猜测在这一类患者中存在骨化三醇抵抗，因此这些病人都优先考虑甲状旁腺切除术，而不是选择静脉使用骨化三醇。然而，Dressier et al最近的研究观察到17个严重甲旁亢患者静脉使用骨化三醇取得了很好治疗效果。平均治疗剂量为4 ug的患者中PTH下降92%，其中6个患者PTH值在1200 to 1600 pg/ml之间，选择了最大剂量8ug使用12个月后PTH下降到300pg/ml。到研究结束时每次透析的静脉骨化三醇剂量为1ug。尽管静脉骨化三醇治疗极重度甲旁亢的可信数据不多，我们预期评估了10个PTH> 1200 pg/ml的患者。主要目的是测试：(i)静脉骨化三醇抵抗发生概率；(ii)骨化三醇治疗严重甲旁亢的相当剂量。最后大部分努力在于控制高磷血症。观察的10个患者中PTH均值为1826 ±146 pg/ml。所用患者及他们的近亲都在肾脏营养师的指导下进行了1周德限磷饮食，并同时使用了磷结合剂。在2-3周时间内，患者的血鳞下降到6.5mg/dl以下，然后再予静脉骨化三醇治疗，剂量和患者的PTH浓度相当，PTH在1200到1500 pg/ml之间，予2 ug的剂量；PTH > 1500 pg/ml，初始剂量4 ug；PTH> 1800 pg/ml，初始剂量4-6 ug。1-2周内，复查血清PTH没有下降或上升，加大2ug剂量；当血PTH开始出现下降趋势时，原剂量维持；如果血PTH下降达25-30%，减低剂量，而后骨化三醇剂量逐步减少。平均随访病人42周（42-70周之间），当血钙大于12mg/dl、 钙磷乘积大于70 mg/dl或者血磷大于8 mg/dl时停用骨化三醇。图1中列出了10个患者的生化及骨化三醇数据。当达到适当剂量的骨化三醇后，患者的血PTH会有明显的下降，到观察结束时患者的PTH平均值为211+48 pg/ml，其中一个患者出现3次高钙血症，7个患者不得不剂量加大。图2中列出了1名典型血透患者逐步加大骨化三醇剂量的具体情况。该患者在骨化三醇加到6ug时PTH开始出现明显的下降。意外的是，当患者血PTH下降至300 pg/ml调整为维持剂量比预期的1.2ug大得多，当尝试减低剂量时往往伴随着PTH的快速升高（图3），这最有可能反应患者增生的甲状旁腺大小与血PTH值高低不对等。如前面所述，骨化三醇能否使增生的甲状旁腺缩小仍然存在争论。然而，临床研究提示确定适当维持剂量的骨化三醇的一个重要因素是治疗开始时患者的甲旁亢严重性。总而言之，极重度甲旁亢患者在高血磷症得到控制并使用适当剂量的骨化三醇后可能对治疗起反。因此我们建议：当患者PTH在1200至1600 pg/ml 之间起始剂量为4 ug，当PTH> 1600 pg/ml，6 ug可能是起始剂量。

骨化三醇治疗引起的并发症

高钙血症

促进骨化三醇治疗后高钙血症发生的因素包括如下：(i) Ca在肠道吸收增加；(ii) 钙离子对PTH反应的改善连同PTH受体缺乏，尤其是给予低剂量的骨化三醇时；(iii) 铝中毒性骨病。在这次会议中一致认为理想的血钙浓度应维持在10到11.5mg/dl，由于尿毒症甲旁亢患者甲状旁腺对血清钙离子浓度的敏感性下降，并且钙的设定点右偏，因此要求有更高的血钙用来抑制PTH的分泌。为了最小程度或避免高钙血症的发生，第一步是使用钙离子浓度为2.5 mg/dl的透析液，更高浓度的含钙透析液往往会增加高钙血症的发生，反过来导致钙结合剂及维生素D剂量降低，还有Borrego et al.最近的一个研究发现使用钙离子浓度为3.5 mg/dl的透析液透析，钙的设定点右偏；第二步，适当的补钙和使用骨化三醇防止使用2.5mg/dl透析液产生钙的负平衡，使透析前血钙维持在10mg/dl之上是很重要的，尤其是新的数据表明低血钙下调VDR。我们的经验表明大量透析病人的血钙低于9 mg/dl 是偏低的，且偏低的血钙是甲旁亢加重的一个因素，在极重度甲旁亢的疑难病例中，伴有高钙血症或高磷血症的，减少含钙的结合剂剂量并短时间单独使用含铝磷结合剂或联合正规的含钙结合剂是必要的，知道钙磷乘积小于70。在有铝中毒骨病症状的患者中，去铁敏治疗是必须的。

高磷血症

由于每日从饮食中摄入P含量在900到1200 mg/dl不等，每次透析可以清除250至350mgP，很明显在血透病人中存在血磷的正平衡。由于血磷的重要性，控制血磷的必要步骤及影响因素有以下几点：(i) 适当限制饮食中血磷摄入；(ii)正确使用磷结合剂；(iii) 充分透析。正如我们从图4中所看到，高磷血症不是唯一引起钙磷乘积升高及软组织硬化的唯一因素，反而会直接刺激PTH分泌从而加重甲旁亢，此外血磷大于8mg/dl时会引起对骨化三醇抑制PTH作用的抵抗，因此严重高磷血症将会对大剂量静脉骨化三醇不起反应。最近由Quarles et al. 设计的对照研究，比较静脉及口服骨化三醇的治疗效果证明了这一观点，他们用2ug静脉同2ug口服治疗相比较，两组患者的PTH值均数分别为932pg/ml及902pg/ml，在38周德观察结束时，两组患者的PTH均大于600pg/ml，超过50%的高钙血症及70%高磷血症发生，到研究结束时患者接受了一个更低剂量的骨化三醇， 研究者得出结论：间断给予的骨化三醇剂量耐受性较差，且不能控制甲旁亢，由此得出，维持血P低于6.5mg/dl非常重要，在治疗高磷血症时需强调三点：首先，团队努力最重要，成功治疗高磷血症取决于肾脏病营养师、血透护士、社会工作者以及肾病学家的共同努力，给予适当的限磷饮食教育，使用磷结合剂；第二，使用磷结合剂是最为重要的，使用醋酸钙来减少钙摄入总量是明智之举，如前所述，短时间使用含铝的P结合剂是明确的；第三，给予充分适当的透析治疗，尽管在透析两小时后磷清除率明显下降，每次透析总的磷清除有限，但是充分的透析对于控制高磷血症是非常必要的。

钙磷乘积

在透析间歇期，过量的血磷及血钙会在软组织中沉积，适当的条件会加快其沉积，有些情况下可能阻止钙的骨沉积，如动力缺失型骨病、铝中毒骨病。当钙磷乘积大于70会加大软组织钙化的危险这一点被大家所接受。一般来说，最常见引起高钙磷乘积的原因是高磷血症，因此，再次强调控制血磷极其重要。当出现巨大的钙化肿块时，调节钙磷乘积负平衡是明智的。因此，Fernandez et al.用1mg钙的透析液每天透析能够引起明显的负钙磷乘积平衡及钙化肿块缩小。