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重组人血小板生成素治疗老年急性髓细胞白血病化疗后重度血小板减少

2010-12-21 15:53:08 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：257 文字大小：【大】【中】【小】

简介： [摘要]：目的研究重组人血小板生成素（TPO）对老年急性髓细胞白血病化疗后所致血小板减少的治疗效果及不良反应。方法20例老年AMLCR患者予连续2个周期巩固化疗。第1个周期（对照周期）出现重度血小板 ...

[摘要]：目的研究重组人血小板生成素（TPO）对老年急性髓细胞白血病化疗后所致血小板减少的治疗效果及不良反应。

方法20例老年AMLCR患者予连续2个周期巩固化疗。第1个周期（对照周期）出现重度血小板减少后仅输注血小板悬液；第2个周期（治疗周期）在前述治疗基础上，当血小板≤50×109•L-1时给予rhTPO1.0ug•kg-2•d-1，皮下注射，连用14天或血小板计数≥80×109•L-1后停药。

观察疗效及不良反应。

结果治疗周期血小板<100×109•L-1的持续时间为23.1±4.5d，≤20×109•L-1的持续时间为6.8±2.6d，与对照周期有显著差异（P<0.005）（对照周期分别为25.8±5.7d，11.7±3.2d）；血小板最低值治疗周期与对照周期无统计学差异（P＝0.0967）（分别为13.2±4.4×109•L-1，12.2±3.1×109•L-1）；治疗周期血小板最高值为239.3±48.7×109•L-1，显著高于对照周期的163.5±32.4×109•L-1（P<0.005）；治疗周期血小板输注量为22.8±6.8u，明显少于对照周期的30.0±6.3u（P<0.05）；血红蛋白、白细胞计数、尿常规、肝功能、肾功能及凝血功能治疗周期与对照周期无显著意义（P>0.05）。

治疗周期出现5例不良反应（25％）,均为一过性,未出现血栓栓塞事件。

结论在老年AML巩固化疗中应用rhTPO，可以明显加速血小板的恢复，减轻化疗引起的血小板降低程度和持续时间，减少输注血小板，并且安全有效，值得临床推广应用。
　　
血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是近年来发现的造血生长因子，参与巨核细胞增殖、分化、成熟并分裂成有功能的血小板的全部过程，是相对特异性调节巨核细胞系的细胞因子[1]。还可以与G-CSF、EPO、IL-3等协同作用，促进红系与粒系祖细胞增殖，促进干细胞进入增殖周期。国产rhTPO（特比奥，沈阳三生产品）是由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达，经提纯而制成的全长糖基化rhTPO,与内源性血小板生成素具有相似的升血小板作用[2]。目前国内外均报道重组人血小板生成素（rhTPO）可减少白血病化疗后的血小板减少[3,4,5]。但尚无rhTPO在老年急性髓细胞白血病(AcuteMyelogenousLeukemia,AML)中应用的报道。

我们应用rhTPO治疗老年AML患者完全缓解（CR）后巩固化疗导致的血小板减少症，观察其疗效及不良反应，报告如下。

1、资料与方法

1、1、临床资料

老年AML患者20例，均经过DA或MA方案诱导缓解1～2疗程达到CR（D：柔红霉素45mg•m-2•d-1×3d、M：米托蒽醌8mg•m-2•d-1×3d、A：阿糖胞苷100mg•m-2•d-1×7d），年龄61～68岁，一般情况好，EOCG评分≤2分，无严重合并症，无感染合并症及血栓病史，巩固化疗前血小板计数≥100×109•L-1，中性粒细胞≥3.5×109•L-1，骨髓增生活跃。巩固化疗方案分别为DA、MA或HA等（H：三尖杉酯碱3mg•m-2•d-1×7d）。
1.2、研究方法：采用非随机自身对照法：连续2个周期采用相同巩固化疗方案，剂量无调整，应用DA方案诱导达CR者给予MA方案2周期，应用MA方案诱导达CR者给予DA方案2周期。具体用药剂量同诱导方案。第1个周期出现重度血小板减少后仅给血小板悬液输注，为对照周期。第2周期在前述治疗基础上，当血小板≤50×109•L-1时给予rhTPO（由沈阳三生制药股份有限公司生产提供），用法为1.0ug•kg-2•d-1，皮下注射，连用14天或血小板计数≥80×109•L-1后停药，为治疗周期。对照周期与治疗周期在治疗前的血小板计数无统计学差异。全部病例治疗期间均未给予预防性抗生素应用。发生医院感染后均给予广谱抗生素经验性治疗，并根据细菌学检查结果调整用药。根据血常规变化适当给以红细胞及血小板输注。ANC<0.5×109•L-1时，给以G-CSF5.0ug•kg-2•d-1至ANC≥0.5～1.0×109•L-1时停药。

所有病人均行病房消毒、抗菌素漱口液漱口，高锰酸钾稀释液坐浴。HGB≤80g•L-1后给予红细胞悬液输注。
1.3、观察指标：
①化疗后血小板减少持续时间：化疗后每2天复查血常规，当血小板≤50×109•L-1后每天复查血常规，观察从血小板<100×109•L-1的持续时间及血小板≤20×109•L-1的持续时间。
②化疗后骨髓抑制期血小板最低值和骨髓恢复期血小板最高值。
③血小板悬液输注量：全部血小板悬液悬液均来源于唐山市中心血站无偿献血者，由CS3000Plus体外循环分离，每次采集循环量为2400ml，采集血小板悬液12u，一次性输注。
④观察血常规、尿常规、肝肾功能及凝血功能。
⑤不良反应：观察不良反应出现的例数及程度。
1.4、采用PEMS3.1forwindows统计软件。血小板减少持续时间、血小板最低值与最高值及血小板输注量的比较采用t检验，不良反应发生率比较参照历史文献采用四格表确切概率法分析。
2、结果
2.1、化疗后血小板减少持续时间：治疗周期血小板<100×109•L-1的持续时间为23.1±4.5d，对照周期血小板<100×109•L-1的持续时间为25.8±5.7d，治疗周期血小板≤20×109•L-1的持续时间为6.8±2.6d。对照周期血小板≤20×109•L-1的持续时间为11.7±3.2d。治疗周期较对照周期血小板减少持续时间缩短，差异有显著性（P<0.005）。

2.2、血小板最低值与最高值：治疗周期血小板最低值为13.2±4.4×109•L-1，对照周期血小板最低值为12.2±3.1×109•L-1，治疗周期与对照周期无统计学差异（P＝0.0967）。治疗周期血小板最高值为239.3±48.7×109•L-1。对照周期血小板最高值为163.5±32.4×109•L-1。治疗周期高于对照周期，有统计学差异（P<0.005）。

2.3、血小板悬液输注量：治疗周期血小板输注量为22.8±6.8u。对照周期血小板输注量为30.0±6.3u。治疗周期患者血小板输注量较对照周期减少，有统计学差异（P<0.05）。

2.4、血、尿常规、肝肾功能及凝血功能检测：血红蛋白（Hb）、白细胞计数(WBC)、尿常规、肝功能、肾功能及凝血功能治疗周期与对照周期比较，差异无显著意义（P<0.05）。表明rhTPO对血红蛋白、白细胞计数、尿常规、肝功能、肾功能及凝血功能无影响。

2.5不良反应发生率：治疗周期出现5例不良反应（25％），其中乏力2例、头痛1例及骨痛2例，上述不良反应分级低于2级，均为一过性，未影响治疗。未出现血栓栓塞事件。不良反应发生率与文献4相比，未见显著差异（P=0.6900）。
3、讨论
化疗后骨髓抑制是白血病患者死亡的主要原因之一，也是化疗用药剂量受限的重要因素。对于骨髓抑制导致的血小板减少一直未能有很好解决方法，尤其是对老年白血病患者的治疗更是一个棘手的问题。由于老年人造血组织相对减少，多能造血干细胞少，老年AML患者化疗效果较差，化疗重度骨髓抑制发生率随年龄增长而增加，引起死亡者可达30%[6]。化疗后长期骨髓抑制导致严重感染及出血是死亡重要的原因。

目前针对化疗后重度血小板减少（<20×109•L-1），多采用血小板悬液预防性输注，能减少严重出血的危险，但可增加输血反应及输血相关性传染病的风险，而反复血小板输注后容易出现HLA抗体相关的血小板抗体，导致血小板无效输注，严重影响疗效。

我们为了使老年AML化疗后尽快度过骨髓抑制期，减少出血并发症，降低输血反应及输血相关性传染病的风险，避免血小板无效输注的发生，在化疗后给予rhTPO治疗，结果表明，rhTPO对老年AML可以：

①缩短化疗后血小板减少持续时间，特别是能够减少重度血小板减少的持续时间，减少出血并发症及由此导致死亡的危险。②有效提高化疗后血小板计数水平，保证了巩固化疗的连续进行。
③减少血小板输注量，降低输血反应、输血相关性传染病的风险，减少了血小板无效输注的危险。
④对化疗后HB、WBC、肝肾功能和凝血功能无显著影响。
rhTPO可明显增加血小板计数水平，存在诱发血栓栓塞事件的危险，而在老年患者中这种风险尤其值得重视。在本组病例中未能观察到这种不良反应。进一步检索目前国内外相关的临床试验，在不同年龄患者均未见血栓栓塞事件发生。其原因可能与rhTPO诱导生成的新生血小板数量尚在正常范围内而其功能亦正常有关。同时，rhTPO的其它不良反应发生率也较低，而且程度轻微，可以耐受。

上述情况说明，rhTPO在老年AML中的应用是安全有效的。

综上所述，在老年AML巩固化疗中应用rhTPO，可以明显刺激患者血小板的产生，加速血小板的恢复，减轻化疗引起的血小板降低程度和持续时间，可以减少输注血小板，故是安全有效的。但本组病例数量较少，应进一步增加观察例数，并尝试化疗后不同时段给予不同剂量rhTPO，以摸索rhTPO在老年AML中的最佳用法。