【摘要】目的：本文观察硼替佐米联合地塞米松、甲基强的松龙或其它化疗药物治疗复发难治多发性骨髓瘤（MM）患者的临床疗效与不良反应。方法：43例复发难治MM患者，男性34例，女性9例，平均年龄58.13（36-72）岁，其中31例患者选择硼替佐米联合甲基强的松龙或地塞米松（VMP或VD）方案治疗，12例接受硼替佐米联合环磷酰胺、强的松、沙立度胺（VCPT）治疗或联合环磷酰胺、地塞米松、顺铂、足叶乙甙（VDECD）治疗，每个患者至少接受2-8个疗程的治疗。采用Bladè[1]标准评价疗效，按照NCI CTCAE(第3版)判断不良反应。结果：中位随访9个月，复发难治者43例，CR 5例（ 11.6%） ,nCR 11例（25.6%）,PR 15例（ 34.9%）,MR 5例（ 11.6%）。总有效率（CR+ nCR+ PR+ MR）83.7%。主要不良反应有乏力,胃肠道症状,周围神经病,不同程度的血小板减少,皮疹及带状疱疹等。经过对症治疗以及调整剂量后均能改善。结论：硼替佐米联合其它药物治疗复发难治多发性骨髓瘤患者是一种安全可靠，有较好的治疗前景的方法。
【关键词】：硼替佐米 复发难治 多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病中最常见之一，占恶性血液病的10%。近几年随着我国人口的老龄化，发病呈逐渐上升趋势，并且国人的发病年龄较欧美人群提前5~6年[2]，严重危害人类健康。传统的联合化疗方案完全缓解率不足10%，中位生存时间为3-4年[3-5]，迫切需要寻找新的治疗方法。新药物的出现为MM患者带来了新的希望。硼替佐米是一种全新的靶向药物，体外及体内试验均证实它有抗MM作用。我们应用硼替佐米为主要药物治疗了43例复发难治的MM患者，现报道如下。

对象与方法：

研究对象：

自2005年9月至2008年10月我院血液科住院的共43例复发难治患者，男性34例，女性9例，平均年龄58.13（36-72）岁。临床分型： IgG型19例，IgA型9例，λ轻链型7例，κ轻链型3例，IgD型5例。采用Durie-Salmon分期标准诊断时IIIA期31例，IIIB期12例。采用国际分期系统（ISS）进行分期时I期3例,II期15例,III期25例。病程3~62个月，治疗时均处于疾病进展阶段。全部病例均多次应用马法兰+泼尼松（MP）；长春地辛+阿霉素+地塞米松（VAD）等方案治疗病情仍进展。其中5例接受过自体外周血干细胞移植；28例接受过沙立度胺治疗。

治疗方法：

43例复发难治的患者中31例患者接受了硼替佐米联合糖皮质激素的方案治疗，在3周的疗程内，给予硼替佐米1.0~1.3mg/m2静脉注射第1、4、8、11d。同时给予甲泼尼松龙120~300mg加入5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注或地塞米松20mg口服，第1、4、8、11 d。每例患者接受了2~8个疗程的治疗。另外有12例给予硼替佐米联合传统化疗药物，其中7例应用硼替佐米联合环磷酰胺、强的松、沙利度胺，另外5例因为患者合并有髓外浆细胞瘤存在，应用硼替佐米联合环磷酰胺、地塞米松、顺铂、足叶乙甙（VDECD）治疗。 硼替佐米的用量为1.0~1.3mg/m2静脉注射第1、4、8、11d。

疗效观察及安全性评价：

所有接受硼替佐米治疗的患者随访至2008年9月，中位随访时间9（1~18）个月。疗效判定主要采用Bladè等[1]标准评价疗效，分为完全缓解（CR），接近CR(nCR)，部分缓解(PR)，轻微反应(MR)，无变化 (NC)和疾病进展(PD)。按照国际肿瘤组织毒副作用统一命名法的标准（NCI CTCAE第3版)判断不良反应。用药前后行骨髓细胞学检查，血常规检测，肝、肾功能，电解质检测，免疫球蛋白水平的检测。

结果：

疗效观察：

复发难治者43例，总有效率36/43（83.7%），其中CR 5例（ 11.6%） ,nCR 11例（25.6%）,PR 15例（ 34.9%）,MR 5例（ 11.6%）。7例出现疾病进展。复发难治的患者的中位起效时间为３６d。不同方案在复发难治骨髓瘤的疗效比较见表2。

表1：.硼替佐米为主的方案治疗复发难治MM的疗效分析

复发难治MM

CR (%)（n /N） nCR (%)（n /N）   PR(%)（n /N）  ORR(%)

硼替佐米联合激素      9.7(3/31)        19.4(6/31)       38.7(12/31)     80.6（25/31） 硼替佐米联合其它药物  16.7(2/12)       41.7(5/12)       25(3/12)        91.6(11/12)

不良反应：

周围神经病变的发生率为55.8%（24/43），17例仅为轻度的手脚麻木，NCI分级均在2级以下，无须特殊处理。5例发生手足的麻木并疼痛，剂量减低为1.0mg/m2后，症状未再加重。2例因为足部麻木疼痛严重，影响睡眠和行走，4个疗程后停止硼替佐米的治疗，该患者的周围神经病变一直未有明显好转；大约60%的患者有血液系统的毒性，12例应用万珂联合细胞毒性化疗药物的患者均出现白细胞及血小板的降低，考虑与应用细胞毒药物有关。另外31例万珂联合激素的患者中，血小板下降为58.1%（18/31），5例血小板降的较低（NCI分级≥3级），需输注血小板治疗，其余仅为轻度的血小板减少，停药后可自行恢复正常。白细胞减少发生率为41.9%（13/31），NCI分级均为1~2级；胃肠道反应是另外一个常见的不良反应，约占53.5%(23/43)。其中3例发生严重的腹泻伴脱水（NCI分级4级），经补液对症支持及止泻治疗,2d后缓解。其余20例均表现为NCI分级1~2级的恶心、厌食、腹泻；有部分患者出现感染，6例复发难治患者出现肺部感染，可能与合并应用糖皮质激素有关。带状疱疹4例，经过抗病毒治疗后好转。少见不良反应：急性肾功能不全1例，急性肝功能衰竭1例，经积极治疗病情均得到良好的控制。

讨论

多发性骨髓瘤是较为常见的恶性浆细胞疾病，至今仍被认为是不能治愈的。其主要治疗手段仍然是化疗，传统的方案有MP、VAD、 M2。造血干细胞移植虽然给患者带来了治愈的希望，完全缓解率可达25%-75%，无病生存期明显延长，但由于年龄、供体等诸多条件的限制难以普遍开展。近年，新药的出现以及新的药物组合为MM患者带来新的希望。

硼替佐米（Bortezomib）是一种人工合成的二肽硼酸盐类似物，属于可逆性蛋白酶体抑制剂。它不同于以往任何一种传统的化疗药物，它是通过特异性地阻断泛素-蛋白酶体通道，抑制某些特异性蛋白的水解，诱导肿瘤细胞死亡；抑制细胞生长和存活途径，诱导凋亡；抑制细胞黏附迁移；抑制血管生成基因的表达，从而达到杀伤肿瘤细胞的作用。硼替佐米2005年在中国上市，对于在我国MM患者应用的大宗病例报道很少[7]。

在我们的研究中，发现硼替佐米联合其它化疗药物治疗MM能相互协同，起效迅速，缓解率高。同硼替佐米的基础研究相符，有报道硼替佐米同地塞米松有协同作用，并且可以逆转对马法兰、多柔比星、地塞米松等治疗MM主要药物的耐药[8，9,]。随着疗程的增加，完全缓解率提高，在复发难治患者尤其明显。43例复发难治的患者在之前均接受了各种方案的反复治疗，病情又出现进展，我们在采用了硼替佐米联合甲基强的松龙（VMP）的方案以外，还根据患者的不同情况联合了其他的化疗药物组成了VCPT及VDECD方案，均取得了非常好的效果，总的有效率为83.7%。与国内外相关报道相似[10]。而且有 16例患者达到CR或nCR，这是传统的化疗难以达到的。硼替佐米的不良反应耐受良好，多数患者仅需对症治疗即可恢复。严重周围神经病变与多种药物的共同作用有关。有一例患者出现急性肾功能不全，该患者停用硼替佐米后评价疗效已达nCR，考虑肾功能的恶化与肿瘤细胞溶解有关，经积极采用血液净化治疗以及同时应用含有地塞米松的方案控制MM，患者的肾功能在一个月后基本恢复正常。本组病例中，其他肾功能不全的患者，应用硼替佐米后肾功能稳定或好转，总体上看，硼替佐米对肾功能没有直接影响[11]，但在应用过程中，尤其是患者肿瘤负荷很高时，充分水化、碱化尿液有利于避免肿瘤细胞坏死物对肾功能的损伤。有1例患者在应用第二次时即出现急性肝功能衰竭，考虑与患者对硼替佐米高度敏感有关，因我们停药后复查：患者的骨髓中的幼稚浆细胞从78%下降到6%。

基于硼替佐米肝肾功能的安全性较高，因此对于老年，心肝肾功能较差的患者应考虑尽早应用。而且较早的获得完全缓解患者可以得到最大的获益，可以提高生活质量，延长无病生存期。硼替佐米为MM的治疗提供了一种全新的方法。疗效确切，起效迅速，虽然有许多毒副作用，但都可耐受。硼替佐米与其它药物合用能明显增加疗效，毒副作用并没有增加。