Shire公司已向FDA递交其Fabry病治疗药Replagal的销售申请。2001年，Replagal就已获准在欧洲地区销售，到现在为止已有45个国家批准这种药物进入市场。 Shire总裁斯力维·格雷戈尔表明：“药物的短缺给患者带来不便，无论是在药品供应不足的短期时间还是将来长期时间内，我们都会尽力寻求办法帮助Fabry患者走出困境。 去年夏天，Genzyme公司负责生产Fabrazyme的工厂暂时停产，导致药物供应出现紧缺，当时按照FDA的一项提前使用规定，患者可以在Replagal正式通过批准之前即用来治疗。 Fabry病(法布里病),又称弥漫性体血管角质瘤或糖鞘脂类沉积症。为性连隐性遗传先天性糖鞘磷脂代谢异常病。为α-半乳糖苷酶A缺乏引起糖鞘脂代谢障碍，致使酰基鞘氨酸己之糖苷在组织中积聚而发病。多数于10岁前起病。有四肢疼痛、感觉异常和少汗等表现。皮肤最初为毛细血管扩张，随年龄增长而增多，扩大、呈单个或节状红黑色皮损，压之不褪色，较大皮疹可有过度角化。 Replagal用于治疗α-galactosidase A缺乏患者(即Fabry Disease)，提供长期酵素补充治疗。Replagal一次剂量为每公斤体重0.2 mg，以静脉输注至少40分钟，隔周注射一次。对于儿童与青春期患者(0-17岁)或超过65岁患者，还未有剂量调整研究，这些患者使用之安全性与有效性也还未被建立。肝功能受损患者使用之研究还未被建立。肾功能受损患者使用，无须调整剂量。 法布瑞氏症基因药物治疗进展 法布瑞氏症（Fabry disease）是因Ｘ染色体上(Ｘｑ22)出现缺陷的遗传疾病。它主要是因制造α-半乳糖甘酵素的基因发生缺陷，无法代谢的脂质堆积在细胞内的溶小体，进而引发心脏、肾脏、脑血管及神经病变。 心脏变异型，是法布瑞氏症里较不容易早期诊断的变异型。或许因人种的关系，台湾心脏变异型的患者发生率世界第一，这些患者在幼年和青少年时期症状不明显，四、五十岁左右心脏问题才会浮现。患者心脏症状严重度不同，从心室肥大、二尖瓣关闭不全、心律不齐，到严重的心绞痛、郁血性心衰竭、心肌梗塞都可能发生；诊断上可借助心电图，心脏超声波，核磁共振，以及酵素活性检测和基因分析来确诊。 病因 法布瑞氏症(Fabry Disease)是一种罕见的遗传疾病，它与粘多醣症、高雪氏症等疾病同属「溶小体储积症」。溶小体如同人体细胞的垃圾场，在正常状况下，溶小体含有多种酵素，可将蛋白质、粘多醣、醣脂质等物质消化分解成小分子，提供细胞回收再利用。法布瑞氏症则是由于缺少了一种溶小体酵素---A型阿法半乳糖甘酶(α-galatosidase A；简称α-Gal A)，使得醣脂质，特别是globotriaosylceramide(简称GL-3)无法进行分解，于是堆积在全身许多细胞的溶小体内，包括：肾丝球与肾小管的上皮细胞；心肌细胞与瓣膜纤维细胞；背根神经节的神经元与自主神经系统；角膜上皮细胞；血管内皮、外皮、平滑肌细胞，最终引发各个器官的病变。 　　 法布瑞氏症的基因位于X染色体上，通常男性的病况较女性来得严重，在美国约有4万分之一的男性罹患此疾病。临床症状通常在儿童与青少年期开始出现，典型的患者会出现肢体末端间歇性的疼痛、皮肤上呈现暗红色斑点且多半分布于下腹部到大腿之间。到了成年之后，出现进行性的肾脏、心血管及脑血管病变，成为威胁生命的主因。  　　 这种疼痛常有烧灼般的特性，当肢体疼痛来袭时，有些患者甚至痛到掉泪、呻吟、在床上翻滚，甚至用冲冷水来减缓疼痛。他们很可能因为疼痛而严重影响生活品质，甚至面临休学、放弃工作的窘境。此病在早期很难被诊断出来，因此常被外人误认为装病而饱受委屈。除此，长期生活在不知名的疼痛恐惧中，也较容易有忧郁倾向。 法布瑞氏症在过去仅能采取症状治疗，随着基因工程技术的进步，使酵素替代疗法成功的运用在法布瑞氏症的治疗上。它不仅止于改善症状，更象征着可进一步延长寿命与提高生活品质。法布瑞氏症的患者若能及早诊断，并依照医师指示接受治疗，相信只要有心经营生活，生命必然充满着活力与希望。 临床症状 临床症状通常在儿童与青少年期开始出现，最显着的症状是间歇性的肢体末端疼痛与感觉异常。除此之外，下腹部与大腿间的皮肤可见暗红色的疹子，出汗的能力减少，眼睛的角膜呈现辐射状或螺旋状浊斑。随着年龄增长，在成人时期出现肾脏、心血管、脑血管病变，最后进展为肾脏衰竭、心脏合并症、早发性中风。 另外，部份的患者会呈现肠胃道不适的症状。详细的症状说明分述如下： 男性患者症状 疼痛：为最常见也是最早被发觉的症状。疼痛的形式可区分为两种：一种是肢端感觉异常，是指肢体末端经常性的灼热、刺麻与疼痛感；另一种是疼痛危象，是指从肢体末端向外扩散，断续发生的剧烈疼痛感，可持续数分钟至数周之久。通常在运动、疲倦、情绪压力、高温环境、气候变化下较易出现疼痛。疼痛感一般会随年纪的增长而频率减少，但亦有例外。 　　 皮肤病变：是一种暗红色的丘疹，大小从针状到数公厘，多半分布于下腹、肚脐、臀部、阴囊、外生殖器、大腿部位，也可能出现于结膜、口腔与其他粘膜区域，称为血管角质瘤。通常随着年纪而有增加的趋势，但也不一定出现。 　　 排汗能力减少：因排汗减少而引起体温过高、对天气变化极端敏感。 眼睛病变：几乎所有的男性患者与约70%以上的女性带因者具有角膜浊斑的特征，角膜上呈现奶油色的辐射状或螺旋状变化。结膜与视网膜也可能受到影响，呈现程度不等的血管曲张。这些眼睛病变对大多数患者视力并不造成影响，但有些患者仍有视力受损的情形。另外，有某些患者出现晶状体的变化，但较不常见。 　　 肠胃道病变：容易出现腹胀感、进食后腹痛、呕吐、腹泻。 　　 肾脏病变：肾脏功能将逐渐退化，于成人时期开始出现蛋白尿，肾丝球过滤率逐渐下降。若影响浓缩尿液的能力，则会出现多尿、口渴的现象。到了后期，进展为肾衰竭，是此病症最常见的致命合并症。  　　 心脏病变：于成人时期开始出现病变，但严重度有个别差异性，包括：左心室肥大、二尖瓣闭锁不全、心律不整。到了后期，常因冠状动脉疾病而引发心绞痛、充血性心衰竭与心肌梗塞。另外，曾有国外报告表示，某些男性患者仅出现心脏病变，这类型的患者可能有轻微的蛋白尿，体内的α-半乳糖水解酶A仍具有少量活性，称为心脏变异型。 　 　 脑血管病变：于成人时期开始出现病变，包括：脑血管梗塞、暂时性脑缺血、基底动脉梗塞、脑出血。常见的症状有严重头痛、单侧麻木无力、视野缺损、昏眩或意识不清、平衡感丧失、说话含糊、表达困难、理解力降低等。 女性带因者症状 女性带因者的症状通常较男性患者来得轻微，其临床表现差异极大，可能毫无症状，也可能与男性患者同样严重，这与女性X染色体的随机不活化有关。约70%的女性带因者具有涡状角膜浊斑的特征，部分伴随有间歇性四肢疼痛或感觉异常、皮肤病变，少部分患者则出现心脏病变，仅极少数患者与男性患者同样严重。 诊断原则 若有男性或女性出现不明原因的四肢疼痛、皮肤病变、排汗能力减少、特有的涡状角膜浊斑、早期中风、左心室肥大或肾脏功能不全等症状，应怀疑罹患法布瑞氏症。进一步可从家族史观察家族成员是否有相似症状或男性亲戚间是否有早期的肾脏、中风及心脏疾病。相关临床检查包括： 初步诊断 眼科检查：角膜、结膜、视网膜、晶状体检查。  　　 肾功能检查：尿液蛋白质与沉淀物、肌酸酐清除率、血液尿素氮与肌酐酸检查。 　　 心脏与脑血管功能检查：胸部X光、心脏超音波、心电图、核磁共振。 　　 病理检查：肾脏切片检体 确认诊断 酵素活性检测 　　 A型阿法半乳糖甘酶可藉血浆、血清、白血球或皮肤纤维母细胞培养检测活性。男性患者的酵素活性小于1%，心脏变异型患者的酵素活性小于10%。女性带因者的酵素活性个别差异大，与女性X染色体的随机不活化有关，有些女性带因者的酵素活性落在正常值范围内。对男性患者而言，此法是极为有效与可靠的检测工具，但对女性带因者则无法完全辨别。 基因分析 法布瑞氏症的基因位于X染色体的长臂上，称为GLA基因。至今，已有超过300个突变被确认出来，大部份的突变具有家族特异性，仅发生于单一家族。目前，基因分析已被运用于临床诊断上，一旦有患者经基因定序分析确认突变，同样的突变亦可用于找寻其他未发病的家族成员与女性带因者。 　　 产前诊断：女性带因者可由产前检查确认胎儿是否罹病，其检测方法是在怀孕10-12周时进行绒毛膜采样，或在怀孕15-18周进行羊膜穿刺，以获取胎儿细胞。取得的胎儿细胞经培养后，通常会先作染色体分析以了解胎儿性别。若胎儿为男宝宝，则需作酵素活性检测以确认是否罹病。若得知家族的突变，亦可直接进行突变分析. 治疗原则 法布瑞氏症因涉及多种不同的系统，需要各科专家联合诊治。目前，此疾病的治疗方式除了症状治疗以外，亦可采用酵素替代疗法。在症状治疗方面，肢体疼痛可藉由一些药物来缓解，若病情进展到肾衰竭的阶段则需靠血液透析以维系生命。在酵素替代疗法方面，利用基因工程所合成的法布瑞氏症酵素制剂，经临床试验证实可有效减少醣脂质堆积于某些器官，有助于改善症状与减缓长期合并症。至今，现有的两种酵素制剂皆已经由卫生署核准为罕见疾病用药。 酵素替代疗法 Replagal (力甫盖素浓缩注射液) 　　 剂量：成人剂量为0.2 mg/kg，以静脉输注至少40分钟，每两星期接受一次静脉输注液。 　　 相互作用：不可与Chloroquine、Aminodatone、Benoquin、Gentamicin一起使用。 　　 注意事项：在一小时内之输注过程中，约有10%患者产生轻微、急性之特异反应，一般症状为寒颤及脸部潮红。 　　 副作用：发生频率大于10%的症状包括：血管方面－潮红，胃肠道－恶心，皮肤部位－红斑疹、座疮，全身性症状－灌注时可能发生胸痛、寒颤、发烧、疲劳、背痛、热耐受力缺乏。 Fabrazyme (法布瑞冻晶注射剂) 剂量：16岁以上青少年及成人每两星期接受一次静脉输注液，剂量为1 mg/kg。起初20个星期，药品输注速率为0.25mg/min。输注时间不可少于2小时。 　 　 相互作用：不可与Chloroquine、Aminodatone、Benoquin、Gentamicin一起使用。 　　 注意事项：对此药过敏、中等至严重的高血压(于输注时可能恶化)、肾衰竭(对于血浆肌酸酐大于2.5mg/dL患者的研究不足)及发烧病患(会恶化)应避免使用。监控治疗指标为定期测量血浆中GL-3浓度，正常浓度应低于1.2ng/ml。 　　 副作用：发生频率大于10%的症状包括：全身性症状－寒颤、对温度变化敏感、发烧、四肢疼痛，呼吸系统－支气管痉挛、喉咙紧闷，胃肠道－恶心、呕吐，中枢及周围神经系统－头痛、震颤，心血管－四肢水肿、高血压，肌肉骨胳系统－肌痛。 3. 血间接疸红素增高，血清结合珠蛋白减少或消失，血浆游离血红蛋白增高。尿含铁血黄素阳性。 4.直接抗人球蛋白试验、间接抗人球蛋白试验均阴性。 5.酸溶血试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验阳性。 鉴别诊断 1. 遗传性球形红细胞增多症：鉴别要点参见自身免疫性溶血性贫血。 2. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症：鉴别要点参见自身免疫性溶血性贫血。 3.自身免疫性溶血性贫血：直接抗人球蛋白试验阳性或间接抗人球蛋白试验阳性。 4.阵发性冷性血红蛋白尿：遇冷后出现手足发绀，保暖后好转；冷热溶血试验阳性。 治疗 铁剂：硫酸亚铁 0.3 2～3次/d，或福乃得 1片 1次/d，口服。叶酸 5～10mg 3次/d，口服。 雄激素：康力龙 2mg 3次/d，口服。或丙酸睾丸酮 100mg 1次/d，或苯丙酸诺龙50mg 2次/周，肌肉注射。 糖皮质激素：氢化考的松 100～200mg/d，静脉滴注，3d后改用强的松 20～40mg/d，口服，疗程3～6月。 6％右旋糖酐：500～1 000ml/d，静脉输注。用于急性溶血或腹痛危象时。 输血：贫血严重者应输注洗涤红细胞。 年龄<40岁，有条件者行异基因骨髓移植