原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)是最为常见的内分泌疾病之一,其典型的临床表现为高钙血症的症状、肾结石、严重的骨损害以及特异的神经肌肉功能异常。随着血钙和血甲状旁腺激素(PTH)检测的普遍开展,许多无症状的PHPT患者早期得到确诊。我国自上世纪90年代开始普遍开展血钙生化检查,近10年来各地也相继开展了PTH的检测,使越来越多的无症状PHPT患者得以诊断。无症状PHPT的诊断和处理逐渐成为广大临床医师所面临的重要问题。     

无症状PHPT的特征和诊断
  
无症状PHPT在临床上缺少特异的表现,其血清钙水平轻度升高,较血钙正常值高限(2.7 mmol/L,10.8 mg/dl)升高不超过1.0 mg/dl。血PTH水平也轻度升高,为正常值高限(52 pg/ml,放免法)的1.5~2倍,甚至也可在正常范围之内。但低磷血症和高氯血症极为罕见,24小时尿钙排泄率可为正常值高限。  普通X线照相很难发现无症状PHPT的骨骼病变,双能X线吸收法骨密度测量能发现该病的早期骨量变化特征。桡骨远端1/3处富含皮质骨易受PTH的影响,可出现骨吸收增加和骨密度降低。由于PTH具有促进骨形成的作用,松质骨为主的骨骼会在早期出现轻度的骨量增加或仅微量骨丢失。   

少数无症状PHPT患者的血钙仍处在正常范围内,但血PTH水平升高,被称为正常血钙的PHPT或亚临床PHPT,可能是PHPT的早期表现。对血钙正常的PHPT做出诊断时须除外各种引起PTH升高的继发因素,如测定血25-羟维生素D水平可除外维生素D缺乏,如果其水平低于20 ng/ml,可能存在维生素D缺乏。  
 
无症状PHPT缺少典型的临床表现,如患者同时存在高钙血症和高PTH血症即可做出诊断。因为临床上高钙血症和高PTH血症并存的情况主要见于PHPT,只有以下少数情况需作鉴别诊断,如使用噻嗪类利尿剂或锂盐、家族性低尿钙性高钙血症和终末期肾病相关的散发性甲状旁腺功能亢进症。测定血离子钙对判断高钙血症更具意义,但离子钙测定在临床上未普遍开展,所以推荐同时测定血钙和血白蛋白进行血钙校正。     

无症状PHPT的自然转归   
对未手术的无症状PHPT患者长期随诊发现,多数患者在10年后血钙、血PTH水平仍可维持稳定,尿钙未见显著增加。双能X线骨密度也维持稳定,骨小梁的微结构无显著破坏。但是约有四分之一的患者出现病情进展,表现为血钙和尿钙值显著增加,骨密度值显著降低。研究发现,年龄与疾病进展显著相关,年龄小于50岁者,疾病进展较为迅速。

此外,有肾结石病史的患者病情进展迅速,因此肾结石史被作为手术指征之一。 
 
由于部分无症状PHPT患者会出现病情进展加重,因此需要对这些患者进行长期随访监测或选择手术治疗。     

无症状PHPT的手术指征   

自1925年Mandl首次对PHPT患者实施手术以来,手术切除病变的甲状旁腺组织已成为治疗PHPT的最有效治疗手段。1990年美国国立卫生研究院(NIH)制定了关于无症状PHPT患者治疗的专家共识,确定了手术适应证。此次共识的手术适应证较为保守,主要是考虑到一些无症状PHPT患者无需手术而转归良好。但是随后的一些研究表明,仅有轻度高钙血症的PHPT患者即已存在生理或神经心理紊乱,并可通过甲状旁腺切除术得以纠正;且未治疗的PHPT患者因心血管疾病等所致的死亡率增加。因此有专家建议,PHPT一经诊断,就应实施甲状旁腺切除术。为此,2002年NIH的专家修订了原有的专家共识,特别对其中无症状PHPT手术治疗的适应证做了修改(表1)。     

无症状PHPT的手术进展  
 
多年来人们一直认为甲状旁腺手术需要由有经验的外科专家来完成,因为有经验的外科医师更容易在术中发现病变的甲状旁腺组织和正确区分病变是腺瘤还是甲状旁腺增生,从而保证手术的成功率。    传统的甲状旁腺手术需要切开双侧颈部暴露4个甲状旁腺,术中需要做冰冻组织切片。   

目前甲状旁腺手术则倾向于在局部麻醉下的单侧颈部探查(UNE)、微创甲状旁腺切除术(MIP)和在术中监测PTH。   

选择UNE,是因为至少85%~90%的PHPT患者是单一腺体病变,通过超声、CT和99m锝甲氧基异丁基异腈(99mTc-MIBI)显像等检查,多数PHPT患者的病变在术前即可准确定位。如果联合应用以上定位技术,则病变定位的准确率可达到90%~98%。绝大多数患者采用UNE即可。UNE有赖于术前成功定位,但还需要合理选择病例,患有多腺体疾病者、多发性内分泌腺瘤(MEN)相关的甲状旁腺增生和因肾脏疾病诱发的甲状旁腺疾病者则不适于UNE。 
 
MIP术包括局限甲状旁腺切除术、内镜下甲状旁腺切除术和视频辅助的甲状旁腺切除术。与传统的手术方法相比,MIP具有创伤小、并发症少和容易恢复等许多优点,更适用于在术前定位明确的单一腺体病变的患者。   
由于目前可方便快捷地测定血PTH,在术中监测血PTH的变化可用来指导手术和判断疗效。可在腺瘤切除前后测定血PTH水平,如果在腺瘤切除后血PTH水平降低50%以上,说明手术成功可以中止;如果腺瘤切除后血PTH的下降不足50%,则表明手术尚未成功,需要进一步探查。必要时可进行全颈部暴露探查病变组织。 
 
甲状旁腺手术后的转归:成功切除甲状旁腺腺瘤或多腺体病变后,血尿钙水平会很快恢复正常。肾结石的复发率会降低90%,在3~4年内骨密度得以持续升高,即使不采用任何抗骨吸收药物治疗,腰椎等部位的骨密度也会较手术前增加12%~14%。患有椎体骨量减少的患者,术后骨量增加更多,可增加20%以上。术后患者的感觉和生活质量的改善则因人而异,有研究提示,术后3~6月患者的生活质量可以得到提高。

无症状PHPT患者的随诊  

不推荐手术、不愿意或无条件行手术的无症状PHPT患者,需接受长期临床随访。1990年和2002年的美国NIH共识均推荐了长期随访的观察指标(表2)。2002年的共识仍推荐每年进行1次骨密度测定(含腰椎、髋部和桡骨远端),每6个月监测1次血钙。2002年的共识并未要求24小时尿钙和肌酐清除率检查。如果患者一旦出现肾功能异常则需密切观察肾功能。在开始诊断PHPT时还需行腹部X线平片和腹部超声检查,以除外无症状的肾结石。
 
无症状PHPT药物治疗进展   

对于无症状PHPT患者的药物治疗,尚缺少大规模的临床研究。使用雌激素治疗会使血钙轻度降低(0.5~1 mg/dl),但是所用雌激素剂量较高,超过常规绝经后妇女的替代剂量。考虑到雌激素的副作用,多数患者和医师难以接受。   

选择性的雌激素受体调节剂亦可用于无症状PHPT的治疗。一项纳入18例绝经后无症状PHPT妇女的研究表明,使用雷洛昔芬治疗8周后,患者的血钙轻度降低(0.5 mg/dl),骨转换指标显著降低。   

高骨转换是PHPT的基本特点之一,有研究使用骨吸收抑制剂双膦酸盐治疗无症状PHPT,发现阿仑膦酸盐治疗后使患者的腰椎骨密度显著增加4%~6%。血钙和血PTH水平无显著变化。   

近年来,随着对钙敏感受体(CaR)及其激动剂的认识增加,用其治疗PHPT已成为可能,尤其是CaR激动剂盐酸西那卡塞的研究已取得了较大进展。2005年,Peacock等报告,对78例轻到中度PHPT患者(男21例,女57例)分别给予盐酸西那卡塞30~50 mg每日2次或安慰剂,治疗1年(52周)。结果表明,西那卡塞治疗组有73%的患者其血钙降至正常(<10.3 mg/dl)且较治疗前至少降低0.5 mg/dl,安慰剂组仅有不足5%达此标准。治疗组患者血PTH平均降低7.6%,安慰剂组增加7.7%。说明盐酸西那卡塞可使血钙快速降至正常范围并持续保持稳定,并可适度降低血PTH。  
此外,对于无症状PHPT患者钙剂的摄入不宜过度限制,推荐的钙摄入量为每日1000~1200 mg。考虑到维生素D缺乏会促进PTH的分泌,所以对PHPT患者应测定血25-羟维生素D,如果<20 ng/ml,则需要每天补充维生素D 400~600 IU。