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【中文品名】依他昔布
【药效类别】抗关节炎药>昔布类
【通用药名】ETORICOXIB
【别 名】Arcoxia, MK-663
【化学名称】 2,3'-Bipyridine, 5-chloro-6'-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-
【CA登记号】[202409-33-4]
【结 构 式】
【分 子 式】C18H15ClN2O2S
【分 子 量】358.84
【收录药典】USP2000
【开发单位】Merck
【首次上市】1999年，美国
【性 状】白色或淡黄色结晶粉末，溶于乙醇，几乎不溶于水。
【用 途】为第二代特异性COX-2抑制剂，抗关节炎药，肠胃副作用小，用于治疗关节炎，骨关节炎。
60mg规格：绿色片；90mg规格：白色片；120mg规格：淡绿色片。
【适应症】
本品适用于治疗急性痛风性关节炎。
【规格】
（1）60mg；（2）90mg；（3）120mg
【用法用量】
本品用于口服，可与食物同服或单独服用。
急性痛风性关节炎--推荐剂量为120毫克，每日1次。本品120毫克只适用于症状急性发作期，最长使用8天。
使用剂量大于推荐剂量时，尚未证实有更好的疗效或目前尚未研究。因此，上述剂量是最大推荐剂量。
因为选择性环氧化酶-2抑制剂的心血管危险性会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能减短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。（见注意事项）
老年人、性别、种族--老年人、不同性别和种族的人群均不需调整剂量。
肝功能不全--轻度肝功能不全患者（Child-Pugh评分5-6），本品使用剂量不应超过60毫克每日1次。中度肝功能不全患者（Child-Pugh评分7-9），应当减量，不应超过隔日60毫克。对重度肝功能不全患者（Child-Pugh评分＞9），目前尚无临床或药代动力学资料。（见注意事项）
肾功能不全--患有晚期肾脏疾病（肌酐清除率＜30mL/min）的患者不推荐使用本品。对于轻度肾功能不全（肌酐清除率≥30mL/min）不需要调整剂量。（见注意事项）
【不良反应】
据国外文献报道
在临床试验中，对约4800例个体进行了安全性评价，包括约3400例骨关节炎、风湿性关节炎或慢性腰背痛的患者（约600例骨关节炎或风湿性关节炎患者治疗达1年或更长时间）。
下列与药物相关的不良事件是在对骨关节炎、风湿性关节炎或慢性腰背痛患者中进行的长达12周的数项临床研究中报告的，在用本品治疗的患者中发生率≥1%，且高于安慰剂组：无力/疲乏、头晕、下肢水肿、高血压、消化不良、胃灼热、恶心、头痛、谷丙转氨酶（ALT）增高和谷草转氨酶（AST）增高等。
骨关节炎或风湿性关节炎患者使用本品治疗1年或更长时间，其不良事件的发生情况相类似。
在另一项对7111例骨关节炎患者的临床研究中，比较了依托考昔90毫克（相当于治疗骨关节炎剂量的1.5倍）每日1次和双氯芬酸钠50毫克每日3次用药9个月的胃肠道耐受性。本品的不良事件发生情况大致类似于Ⅱb或Ⅲ期安慰剂对照的临床研究的报告；然而，本品组高血压不良事件发生率比双氯芬酸组要高。
在一项强直脊椎炎的临床研究中，患者接受本品90毫克每日1次治疗长达1年（入选患者数为126名）。此研究中的不良事件发生情况与骨关节炎、风湿性关节炎的长期研究和慢性腰背痛研究的结果类似。
在一项急性痛风性关节炎的临床研究中，患者接受本品120毫克每日1次治疗8天，该研究不良事件发生情况与骨关节炎、风湿性关节炎和慢性腰背痛的研究报告类似。
在急性镇痛临床研究中，患者接受本品120毫克每日1次治疗1到7天，这些研究中的不良事件发生情况大致类似于骨关节炎、风湿性关节炎和慢性腰背痛研究的综合报告。
上市后用药经验：
本品上市后有下列不良反应的报道：
免疫系统异常：过敏反应，包括过敏性或过敏性样反应；
精神异常：焦虑、失眠；
神经系统异常：味觉障碍，嗜睡；
心脏异常：充血性心衰；
血管异常：高血压危象；
呼吸、胸部和纵隔异常：支气管痉挛；
胃肠道异常：腹痛、口腔溃疡、消化道溃疡包括穿孔和出血（主要发生在老年患者），呕吐、腹泻。
肝胆异常：肝炎。
皮肤和皮下组织异常：血管性水肿，瘙痒，皮疹，Stevens-Johnson综合症，风疹。
肾脏和泌尿系统异常：肾功能不全，包括肾衰，一般在停药后可恢复（见注意事项）。
【禁忌】
以下患者禁用本品。
对其任何一种成份过敏；
充血性心衰（纽约心脏病学会[NYHA]心功能分级Ⅱ-Ⅳ）；
确诊的缺血性心脏病和/或脑血管病（包括近期进行过冠状动脉搭桥术或血管成形术的患者）。
【注意事项】
临床试验提示相比于安慰剂和一些非甾体抗炎药（萘普生），选择性环氧化酶-2抑制剂发生血栓事件（尤其是心肌梗塞和中风）的危险性要高。因为选择性环氧化酶-2抑制剂的心血管危险性可能会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能缩短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。
伴有明显的心血管事件危险因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟）或末梢动脉病的患者必须慎重考虑之后才能使用本品治疗。
选择性环氧化酶-2抑制剂不能替代阿司匹林用于心血管预防，因为它没有抑制血小板聚集的作用。本品是这一类药物中的一种，不能抑制血小板凝集，所以不能停止抗血小板治疗。
当依托考昔、其他选择性环氧化酶-2抑制剂和非甾体抗炎药与阿司匹林（即使是最低剂量）合用时，发生胃肠道不良事件（胃肠道溃疡或其他胃肠道并发症）的危险性增高。选择性环氧化酶-2抑制剂与阿司匹林合用对比于非甾体抗炎药与阿司匹林合用对胃肠道安全性影响的差异还未在长期临床研究中评价过。
对晚期肾脏疾病患者，不推荐用本品治疗。肌酐清除率＜30ml/min的患者应用本品的临床经验非常有限。如必须用本品开始治疗这些患者，建议密切监测患者的肾功能。
肾脏分泌的前列腺素可能对维持肾灌注起到代偿作用。因此，在肾脏灌注受损时，使用本品可导致前列腺素生成减少，继而使肾血流量减少，从而损害了肾功能。对这种反应敏感的患者包括已患有明显肾功能不全，失代偿性心衰或肝硬化的患者。对这些患者应考虑监测肾功能。与能抑制前列腺素合成的其它已知药物一样，停用本品后，可望恢复到治疗前状态。
对明显脱水的患者，应当谨慎使用本品。建议在开始用本品治疗前进行补液。
与已知能抑制前列腺素合成的其他药物一样，一些患者服用本品后可观察到体液潴留、水肿和高血压。对原有水肿、高血压或心衰的患者使用本品时应考虑到体液潴留、水肿或高血压的可能性。本品与一些非甾体抗炎药和其他选择性环氧化酶-2抑制剂相比，尤其在高剂量时，可能会更经常发生高血压或发生较严重的高血压，因此使用本品治疗时，要密切注意血压监测。如果血压明显升高，须考虑其他治疗。
医生应当注意到某些患者可能会发生与治疗无关的上消化道（Gl）溃疡/溃疡并发症。在临床研究中，服用本品120毫克每日1次的患者发生内窥镜所能检测到的上消化道溃疡的危险性要比应用非选择性非甾体抗炎药的患者低，但比安慰剂组高。用本品治疗的患者中有上消化道溃疡/溃疡并发症发生。既往有胃肠道穿孔、溃疡和出血（PUB）史的患者以及年龄大于65岁的患者发生PUB的危险性较高，这与服用本品治疗无关。
在服用本品每日60毫克和90毫克长达1年的临床研究中，发现约1%的患者出现谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶增高（约为正常上限的3倍或以上）。在药物临床对照的研究中，用本品每日60和90毫克治疗的患者中谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶增高的发生率与用萘普生治疗组的患者发生率相似，但要明显低于双氯芬酸组的发生率。在用本品治疗的患者中，谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶增高都能恢复，其中大约半熟患者在继续治疗期间谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶恢复正常。
对症状和/或体征提示肝功能异常，或经化验证实肝功能异常的患者，应评估有无肝功能持续异常。如果肝功能持续异常（正常上限的3倍），应当停用本品治疗。
对既往曾因水杨酸盐或非选择性环氧化酶抑制剂而导致急性哮喘发作、荨麻疹或鼻炎的患者，应慎用本品。由于这些反应的病理生理机制尚不清楚，医生应当权衡应用本品的益处与潜在危险。
此外，本品可掩盖感染的体征-发热。尤其给正在进行抗感染治疗的患者应用本品时应注意。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
本品与其它已知可抑制前列腺素合成的药物一样，可引起动脉导管提前闭合，应避免在妊娠晚期应用本品。
大鼠的生殖研究表明，用本品剂量高达15mg/kg/天[相当于人体剂量（90毫克）的1.5倍]时，未发现发育异常。在用依托考昔治疗兔的实验研究中，应用剂量约相当于人体剂量（90毫克）的2倍时，发现了很低发生率的心血管畸形和植入后失败发生率的增加，而在剂量约相当于或低于每日人体剂量（90毫克）时未发现发育异常。但是动物生殖研究并不总能预见人类的反应。目前尚未对妊娠妇女进行适当的，严格对照的研究。因此在妊娠的前6个月，只有当可能获得的益处大于对胎儿的潜在危险时，才能应用本品。
本品可随哺乳期大鼠乳汁分泌。尚不清楚本品是否经人类乳汁分泌。由于很多药物可经人类乳汁分泌，而且抑制前列腺素合成的药物对哺乳期的婴儿可能有不良影响，应当考虑药物对母亲的作用以决定是终止哺乳还是停药。
【儿童用药】
本品尚未确立在儿童患者中的安全性和疗效。
【老年用药】
老年人（65岁及以上）的药代动力学特性与年轻人类似。临床研究也证实本品对老年患者的安全性和疗效与年轻患者没有区别。
【药物相互作用】
华法林--长期使用华法林治疗稳定的患者，应用本品每日120毫克凝血酶原时间国际标准化比率（INR）约增高13%。对接受华法林或类似药物治疗的患者，开始用本品治疗或改变治疗方案时，应当监测INR值，尤其是在初始的几天。
利福平--利福平是肝代谢的强诱导剂，本品与之合用可使本品血浆曲线下面积（AUC）降低65%。当本品与利福平合用时应考虑到其相互作用。
氨甲蝶呤--有两项研究观察了使用氨甲蝶呤7.5毫克至20毫克每周1次的类风湿关节炎患者，使用本品60、90或120毫克每日1次共用7天的情况。本品在60和90毫克水平对氨甲蝶呤血浆浓度（测定AUC）及肾脏清除率没有影响。其中一项研究中，本品120毫克对氨甲蝶呤血浆浓度（测定AUC）或肾脏清除率没有影响。另一项研究中，本品120毫克使氨甲蝶呤血浆浓度增加了28%（测定AUC），并使氨甲蝶呤肾脏清除率降低了13%。当本品使用剂量大于90毫克/日并与氨甲蝶呤合用时，应考虑监测氨甲蝶呤相关的副作用。
血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂（AllAs）--有报告表明，非选择性非甾体抗炎药和环氧化酶-2抑制剂可以降低血管紧张素转换酶抑制剂和算管紧张素Ⅱ拮抗剂的降压效应。当本品与血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ拮抗剂同时应用时，应考虑其相互作用。
正在使用非甾体抗炎药包括选择性环氧化酶-2抑制剂治疗的一些肾功能不全的患者，合用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ拮抗剂可能会导致肾功能的进一步受损。通常情况下此反应是可逆的。
锂盐--有报告表明，非选择性非甾体抗炎药和环氧化酶-2选择性抑制剂可使锂盐血浆水平增高。对同时服用本品和锂盐的患者，应考虑到这种相互作用。
阿司匹林--本品可以与预防心血管事件的小剂量阿司匹林同时应用。然而与小剂量阿司匹林合用时，胃肠道溃疡或其它并发症发生率比单独使用本品增加。在稳定状态下，本品120毫克每日1次对小剂量的阿司匹林（81毫克每日1次）的抗血小板活性没有影响（注意事项）。
口服避孕药--同时应用本品60毫克及含有35微克的乙炔雌二醇（EE）和0.5-1毫克的炔诺酮口服避孕药共21天，可使EE稳定状态下的AUC0-24hr增加37%；本品120毫克及同样的口服避孕药同时或间隔12小时服用，可使EE稳定状态下的AUC0-24hr增加50-60%；在选择合适的口服避孕药与本品同时服用时，需考虑到EE浓度的升高。EE浓度的升高会增加口服避孕药相关不良事件（如在高危女性中的静脉血栓-栓子事件）的发生率。
激素替代治疗：同时使用本品120毫克和结合雌激素（0.625毫克倍美力组成的激素替代治疗达28天，可使非结合的雌酮、马烯雌酮和17-β-雌二醇的平均稳态AUC0-24hr分别增加41%，76%和22%。对本品长期用药推荐剂量（60毫克和90毫克）与之合并用药还未进行研究。本品120毫克对这些激素AUC0-24hr的影响与倍美力单独用药且剂量从0.625升至1.5毫克相比，少于后者的一半。这些指标升高的临床意义尚不清楚，而且尚未研究过较高剂量的倍美力与本品合用的情况。在选择绝经后激素替代治疗与本品同时服用时，需考虑到雌激素浓度的升高。
其它--在药物相互作用的研究中，本品对强的松/强的松龙或地高辛的药代动力学不产生具有临床意义的影响。
抗酸剂和酮康唑（CYP3A4强抑制剂）对本品的药代动力学不产生具有临床意义的影响。
【药物过量】
在临床试验中，未见本品过量的报告。
在临床试验中，使用单剂量本品剂量达500毫克和多剂量本品剂量达150毫克/日共21天，未发生明显的毒性作用。
如发生过量，可采取常规的支持措施，如从胃肠道中清除未被吸收的药物，给予临床监测，必要时使用支持治疗。
本品不能被血液透析清除，目前尚不清楚是否可被腹膜透析清除。
【药理毒理】
药理作用
依托考昔是一种非甾体抗炎药，在动物模型中它具有抗炎、镇痛和解热作用。在临床剂量范围之内或以上，本品是具有口服活性的，选择性环氧化酶-2抑制剂。目前已发现环氧化酶的两种亚型：环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）。COX-1参与胃粘膜细胞保护和血小板聚集等前列腺素介导的正常生理功能。非选择性非甾体抗炎药抑制了COX-1的产生，因此可引起胃粘膜损伤和血小板聚集作用减弱。COX-2主要参与炎性前列腺素的产生，引起疼痛、炎症和发热等。依托考昔是选择性的环氧化酶-2的抑制剂，可减轻这些症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。
根据临床药理研究，在每日剂量150mg之内本品对COX-2的抑制作用呈现剂量依赖性，但对COX-1无抑制作用。
临床试验中受试者分别给予本品每日120mg（每日一次），萘普生500mg（每日2次）或安慰剂，监测胃粘膜活检标本中前列腺素合成水平。同安慰剂相比，本品并未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成约80%。这些研究进一步支持本品是COX-2的选择性抑制剂。
在多剂量研究中，受试者每日服用本品150mg（共9天），与安慰剂相比，出血时间没有受到影响。单剂量服药250mg或500mg对出血时间也没有影响。体内研究显示，在150mg剂量下，血药浓度达到稳态时，体外花生四烯酸或胶原介导的血小板聚集均未受到抑制。这些结果与本品的COX-2选择性一致。
毒理研究
遗产毒性：依托考昔无遗传毒性和致突变作用。
生殖毒性：大鼠研究表明，给药量达15mg/kg/天（暴露量约为人体服药90毫克时暴露量的1.5倍）时未发现发育异常。在家兔试验中，当药物暴露量约为人体服药90毫克时暴露量的2倍时，发现了低发生率的心血管畸形和着床后丢失增加。在药物暴露量相当于或低于人体服药90毫克时的暴露量时，未发现发育异常。
依托考昔可随哺乳期大鼠的乳汁分泌。
致癌性：小鼠试验未发现依托考昔具有致癌作用。大鼠连续给药约2年，每日药物暴露量为人临床剂量（90mg）的6倍以上，可发生肝细胞和甲状腺滤泡细胞腺瘤。
【药代动力学】
据国外文献报道
吸收
依托考昔口服吸收良好。平均口服生物利用度接近100%，在成人空腹口服120毫克每日1次直至达到稳态时，在给药约1小时（Tmax）后出现血浆峰值浓度（几何平均数Cmax=3.6mcg/ml）。几何平均数AUC0-24hr为37.8mcg.hr/ml。本品的药代动力学在临床剂量范围呈线性。
如果每日服用依托考昔120毫克，正常进餐对其吸收程度及吸收速率无明显影响。在临床试验中，服用依托考昔时可不考虑进餐情况。
在12名健康受试者中，无论单独给药、或与氢氧化镁/铝抗酸剂合用或与碳酸钙抗酸剂（中和约50mEq酸的能力）合用，依托考昔的药代动力学相似（AUC相当，Cmax约在20%以内）。
分布
依托考昔在0.05-5mcg/ml的浓度范围内，92%与人类血浆蛋白结合。在人体稳态时的分布容积（Vdss）约为120升。
依托考昔可通过大鼠和兔的胎盘，以及大鼠的血脑屏障。
代谢
本品代谢完全，尿中药物含量不足1%。主要代谢途径是由细胞色素P450(CYP)酶催化，形成6‘-羟甲基衍生物。
在人体中已发现5种代谢产物。其主要代谢产物为6’-羧酸衍生物，由6‘-羟甲基衍生物进一步氧化形成。这些主要代谢产物或检测不出活性，或仅有环氧化酶-2抑制剂的微弱活性。这些代谢产物均不抑制环氧化酶-1。
清除
在健康个体中，静脉给予单剂量25毫克放射标记的依托考昔，70%的放射活性在尿中，20%的放射活性在粪便中可检测出，多数以代谢产物的形式存在。药物原形不足2%。
依托考昔的清除几乎只以代谢产物的形式通过肾脏排泄。给予依托考昔120毫克每日1次，7天内可达稳态浓度。蓄积比约为2，相应的蓄积半衰期约为22小时。血浆清除率约为50ml/min。
【贮藏】
密闭，30℃（86℉）以下贮存。原包装保存。
【包装】
铝塑板包装，5片/盒。
【有效期】
24个月
【执行标准】
JX20030330
【批准文号】
进口药品注册证号：
60mg：H20070180
90mg：H20070178
120mg：H20080510
【生产厂】
公司名称：Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd.
生产企业：Merck & Co., Inc. | 
