对于诊断明确而又适合抗病毒治疗的慢性丙型肝炎(CHC)患者应积极进行正规的抗病毒治疗。目前公认CHC的抗病毒治疗，最有效的治疗方法是聚乙二醇干扰素-a（peg-IFN-a）联合利巴韦林（ribavirin）。而抗HCV的主要疗效指标，应该达到持续病毒应答（sustained viral response，SVR)。但由于IFN的副作用或经济问题等影响了患者用药的依从性；另外，对于那些难治性CHC(基因1型、血清HCV RNA水平≥2×106拷贝/mL和合并肝硬化)患者、肝外自身免疫现象以及存在HIV混合感染CHC患者,容易发生治疗无应答或复发。

目前即使采用聚乙二醇干扰素和利巴韦林进行48周的标准联合治疗方案, 基因型1型HCV感染者的持续应答(SVR)率也仅有40% ～50%。约半数病人不能达到SVR，其中约20%左右的患者对治疗无应答。

对于无应答( non-responder)和复发( relapse)患者的再治疗，应注意以下几个方面：
1. 应该明确其治疗失败的原因，如难治性CHC、因各种原因未能坚持全程和全量或不规则治疗、吸毒或酗酒者、肥胖、脂肪肝患者、伴有HIV感染者等，尽可能纠正各种治疗失败因素，才能使再次治疗获得成功。对无应答患者再次治疗效果差，而对复发患者疗效较好。
2. 对单用普通a干扰素或联合利巴韦林治疗无应答和复发的患者,可改用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗。
3. 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗无应答者，再次治疗往往无明显疗效,根据国外研究报道，有以下研究结果：
(1)大剂量诱导治疗方案：有些临床研究结果显示大剂量诱导方案可以提高病毒学应答。

目前主要的相关临床研究有REPEAT研究[1]：选择peg-IFN-a-2a联合利巴韦林治疗12周以上,HCV-RNA仍然阳性的患者共942例,随机分为4组:第1组peg-IFN-a-2a每周360μg,12周后减至每周180μg至72周；第2组peg- IFN-a-2a每周360μg,12周后减至每周180μg至48周；第3组peg- IFN-a-2a每周180μg至72周；第4组peg- IFN-a-2a每周180μg至48周，4组均联合利巴韦林1000~1200mg/d，均治疗结束后随访24周。在第12周分析的结果：先用peg-IFN-a-2a每周360μg诱导治疗的2组获得62%（291/473）的EVR，而无大剂量诱导的2组获得45%（210/469）的EVR。72周治疗组的SVR为16%，而48周治疗组为8%（p=0.0006）。各组的耐受性相近。

（2）小剂量长疗程维持方案的治疗[2]：

对于慢性CHC患者治疗后复发者，可利用peg-IFN-a进行小剂量、长疗程的治疗方案,以期提高其病毒学应答。

目前有3项主要的研究：

① HALT-C研究：604例对普通a干扰素或普通a干扰素联合利巴韦林的治疗无应答的慢性CHC患者入组HALT-C研究计划。入组患者首先以peg-IFNα-2a 180μg/周,联合利巴韦林1000～1200 mg/d治疗。20周后HCV RNA阴转的患者继续治疗至48周,随访24周。如果20周后HCV RNA仍然阳性,那么在第24周时随机分为两组,一组继续采用peg-IFN-2a 90μg/周治疗,另一组作为对照，观察3.5年。在治疗的第20周如果HCV RNA 已经阴转,再开始减少peg-IFN-2a 或利巴韦林的用药剂量,对于最终取得SVR没有显著影响。peg-IFN联合利巴韦林可以使40% ～68%的复发者取得SVR。小剂量延长疗程组与对照组比较，HCV RNA和ALT的下降更为明显（p<0.0001）；肝细胞坏死炎症反应的改善更明显(p<0.001)。
② EPIC3研究：EPIC3 (Evaluation of peg-Intron in Control of Hepatitis C Cirrhosis)计划,主要目的是评估peg-IFNα-2b预防CHC肝硬化的疗效。入选的患者2200例,都属于CHC IFN或IFN联合利巴韦林失败,且肝纤维化的METAVIR 分级达到F2~F4的患者。首先peg-IFNα-2b,每周1. 5μg/kg,联合利巴韦林800～1400mg/d,治疗12周,HCV RNA检测不到则继续治疗36周;如果治疗12周的HCV RNA仍呈阳性,则应用peg-IFNα-2b,每周0. 5μg/kg治疗或进入对照组,观察3～5年。 目前这一研究计划仍然在进行之中。对于研究的中期结果进行分析, 978 例符合SVR 分析的患者中, 570 例取得EVR,其中341例HCV RNA检测不到, 229例HCV阳性,另346例未达到EVR。复发者疗效较好,无应答者疗效较差。EPIC3试验在干扰素联合利巴韦林失败者再治疗试验中是样本最大(N > 2000)的一个临床研究计划,观察时间也最长。peg-IFNα-2b联合利巴韦林治疗干扰素联合利巴韦林失败者可获得65%的EVR，最终21%的病人可以获得SVR 。对于小剂量延长疗程至3~5年的结果仍需等待。

4.新的抗HCV药物的研究

(1) 白蛋白干扰素(Albuferon)[3]：
新型IFN 制剂目前正在研发中,它具有更强的抗病毒作用和免疫调节作用,同时还具有更好的药代动力学和药效学,副作用也更小。Albinterferon 在Ⅱ期临床试验中( n = 115), 对基因1型、IFN 无应答者予以Albinterferon 联合利巴韦林治疗，疗程48周，随访24周。1200mg Q4w组,900mgQ2w组,1200mg Q2w组,1500mg2w组的SVR分别为：15%；15%；13%；7%。对于初治患者，其SVR可达到58.5%（900mgQ2w）；55.5%（1200mgQ2w）和50.9%(1200mgQ4w)。目前此药已进入Ⅲ期临床试验。

(2)核苷类似物：
①利巴韦林类似物[4]： Viramidine（taribavin）是一种鸟嘌呤核苷类似物,是利巴韦林的非活性原型药,在肝细胞腺苷脱氨酶的作用下脱去氨基转化为利巴韦林,使得利巴韦林在肝中而非红细胞中蓄积,因此其对红细胞的毒性较利巴韦林明显降低, 耐受性也明显增加。Ⅱ期临床试验显示,虽然抗HCV 疗效与标准治疗方案略低,但贫血的发生率显著降低。该药2003 年底进入Ⅲ期临床,剂量为600 mg ,每天两次。
②NS5B RNA 依赖的RNA 聚合酶抑制剂[5]：HCV-RNA 依赖的RNA 聚合酶包含有几个核苷/核苷酸抑制剂靶点。Valopicitabine(NM283) 是作用于HCV 聚合酶催化部位的核苷类似物。在细胞内,其5′位经磷酸化形成三磷酸化活性形式。该药是非专一性的链终止剂,能够中等度的降低HCV-RNA 水平,并呈现出剂量依赖性的持续抑制作用。在一项Ⅱ期临床试验中,valopiitabine 同PEG-IFNα-2b 联合应用可以有效的抑制HCV 活性,血清HCV-RNA 水平在治疗6 个月后下降约4.5log10 , 并且对peg -IFNα联合利巴韦林治疗无应答的患者同样有效。

(3) NS3 丝氨酸蛋白酶抑制剂：
NS3 丝氨酸蛋白酶是HCV复制必需的关键酶。

已经完成的Ⅱ期临床实验结果表明[6], telaprevir (VX-950)对CHC患者有良好的治疗效果。实验入选250例基因型1型的慢丙肝患者。随机分为4组：对照组75例患者，安慰剂加peg-IFN-alfa-2a(180µg/w)联合利巴韦林(1000-1200mg/d)治疗48周；实验组175例患者，telaprevir750mg/Q8h加peg-IFN-alfa-2a(180µg/w)联合利巴韦林(1000-1200mg/d)治疗12周后,分别随访24周（17例）；继续peg-IFN-alfa-2a(180µg/w)联合利巴韦林(1000-1200mg/d)治疗至24周（79例）或治疗至48周（79例）。HCV RNA水平在检测限水平以下患者的比例4周时telaprevir治疗组为79% , 对照组为11%；12周时，治疗组70%，对照组39%；48周时，治疗组65%，对照组45%。不良反应发生率治疗组13%，对照组3% ，主要表现为皮疹、胃肠道症状和贫血。

Boceprevir也是一种口服HCV-NS3蛋白酶抑制剂[7]。共595例患者入组实验。一组peg-IFN(1.5mg/kg/w)联合利巴韦林(800-1400mg/d)诱导4周后，加用Boceprevir（800mg,tid）治疗24周或44周，对照组peg-IFN(1.5mg/kg/w)联合利巴韦林(800-1400mg/d)治疗28或48周；另一组Boceprevir加peg-IFN(1.5mg/kg/w)联合利巴韦林低剂量(400-1000mg/d)治疗48周，对照peg-IFN(1.5mg/kg/w)联合利巴韦林(800-1400mg/d)治疗48周。结果显示，诱导组可显著增加RVR（62%；38%）和EVR（79%；69%），并降低约50%的病毒学反弹。同时结果显示足量利巴韦林疗效更佳。

（4）其他新的HCV 抑制剂:
尚有NS3 解旋酶、iRNA(干扰RNA)、反义核酸、核酶、环孢霉素A(CsA) 及其类似物、他汀类药物、α糖苷酶抑制剂等。目前，HCV NS3/4a 蛋白酶抑制剂TMC435350已完成1期临床试验，耐受性良好，且能在基因1型慢丙肝患者治疗中发挥快速有效的抗病毒作用。核苷类似物抑制剂R1626目前也已完成2a期临床试验，前4周联合R1626治疗可提高治疗结束时的HCVRNA检测阴性率（84%；65%）。R7128、Debio025、Nitazoxanide、silibinin等药物均在研究中。

总之，目前对peg-IFN联合利巴韦林治疗无应答的CHC患者仍十分困难，尽管已有相应的peg-IFN联合利巴韦林的多种治疗方案可以提高部分患者的病毒学应答，但其疗效仍有待于进一步提高。而且由于药物不良反应较多、较重，药价昂贵，影晌患者的依从性。因此，有待进一步研究新的、有效、低毒的抗HCV治疗药物和方法，众多新型抗HCV药物的研发也在不断的发展中，这为此类CHC患者提供了提高疗效的希望，但仍需临床试验进一步验证其疗效。相信经过多方努力，一定会在CHC治疗领域实现提高HCV清除率,减少和阻止肝硬化和肝癌的发生,改善患者生存质量和生存率的最终目标。

参考文献：