我国有3000万慢性乙型肝炎患者，部分可发展为肝硬化和肝细胞癌，抗病毒治疗是阻止疾病进展的关键，核苷类药阿德福韦酯（ADV）2002年上市，2005年被中国《慢性乙型肝炎防治指南》［1］推荐为一线抗病毒药物后已广泛应用于临床，现就阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎研究的进展作一概述。
1 免疫调节作用
阿德福韦酯口服后为肠粘膜细胞所吸收，并缓慢释放入血，在血液或组织器官中迅速被酯酶水解为阿德福韦，是与三磷酸脱氧腺苷竞争，而抑制HBV的逆转录酶，导致HBVDNA链延长终止，发挥抗病毒作用［2］。除此外，ADV还具有免疫调节作用［3，4］，因为慢性乙型肝炎的发病机制十分复杂，其发展和后果主要取决于宿主的免疫应答，目前普遍认为Th1/Th2细胞因子比例失调可能是HBV感染的慢性化机制的重要原因，而慢性乙型肝炎患者外周血干扰素—r（IFN-r）是Th1细胞主要分泌的一种细胞因子，可以抑制病毒复制，具有强大的免疫调节能力。黄小俊等［5］观察了ADV治疗前后慢性乙型肝炎IFN—r和IL-18的变化，治疗前患者IFN－r及IL-18水平明显高于正常对照组，治疗后，HBVDNA水平逐渐降低，在4、12、48周的检测时间点，比较差异均有统计学意义（P<0.01）认为ADV除直接抑制病毒复制外，可促进Th1型细胞因子分泌，调动机体对HBV的细胞免疫，有利于HBV的清除。
2 联合中药治疗
慢性乙型肝炎治疗的关键是抗病毒，只有有效的抗病毒，才能清除或抑制HBV的复制，减轻肝脏炎症坏死和纤维化，阻止疾病的进展。阿德福韦酯是新一代核苷酸类似物，在体内代谢为阿德福韦通过抑制转录和DNA多聚酯活性而抑制HBV复制而发挥抗病毒作用，但也有一定的局限性，因此，寻找中药联合治疗，对于提高临床疗效具有积极的意义，也是中西结合治疗慢性乙型肝炎的方向。钱海青报告［6］对42例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者采用ADV10mg/d治疗1年，观察了2组患者治疗前后血清HBV标志物变化，结果治疗组HBVDNA阴转、HBeAg阴转和HBeAb阳转分别为85.71%、57.14%和42.8%，对照组分别为73.81%、30.95%和23.81%,P＜0.05,有统计学意义,认为阿德福韦酯联合叶下珠片治疗有增强抗病毒作用.胡肖兵等［7］报告,口服阿德福韦酯联合中药安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者对纤维化指标的改善明显优于单用阿德福韦酯治疗。
3 疗效的预测指标
如何在抗病毒治疗过程中早期预测疗效,实施个体化治疗方案是慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的艺术。如在替比夫定治疗过程中（24周）的病毒学应答是后继治疗效果（HBeAg消失、HBVDNA＜200拷贝/ml、ALT复常以及抑制病毒）预测因子之一［8］。谢冬英等［9］对98例HBeAg阳性成年慢性乙型肝炎患者进入研究,筛选时血清HBVDNA≥1×106拷贝/ml，ALT水平（1.5-10）倍正常值上限。患者接受ADV10mg/d共52周治疗。定期随访，比较不同基线ALT、HBeAg、HBVDNA水平以及治疗12周时疗效差异。结果，ADV治疗52周时，血清HBVDNA＜103拷贝/ml的患者，基线ATL＞5×ULN者（72.7%）,高于ATL＜2×ULN者（38.0%）,P＜0.05;基线HBeAg≤350s/co者（66.7%）高于HBeAg＞350s/co者（30.2%）,P＜0.01;基线HBVDNA≤108拷贝/ml者（53.0%）高于血清HBVDNA＞108拷贝/ml者（34.4%）,P＜0.05。52周HBeAg血清转换率在基线HBeAg水平≤350s/co者和HBeAg ＞350s/co 者分别为42.2%和7.5%,P＜0.01。治疗12周时血清HBVDNA＜103拷贝/ml,（103-105）拷贝/ml和＞105拷贝/ml患者,52周时血清HBVDNA＜103拷贝/ml的比例分别为82.6%、57.1%和17.5%,组间差异均有统计学意义,P值均＜0.05;3组患者HBeAg血清学转换率分别为52.2%、25.7%和5.0%,均有统计学意义,P值均＜0.05;3组患者52周ALT复常率分别为100%、83%和75%。结论认为, HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者ADV治疗12周时血清HBVDNA＜103拷贝/ml者,52周时能达到更佳的疗效。多变量分析显示［10］对e抗原阴性的患者阿德福韦酯治疗48周时的HBVDNA水平＜3log10拷贝/ml的患者仅有4%在144周后发生耐药,而HBVDNA水平为（3log～6log10）拷贝/ml的患者有26%发生耐药, HBVDNA水平＞6log拷贝/ml的患者有67%耐药。据此预测,对于HBVDNA＞6log拷贝/ml e抗原阴性慢性乙型肝炎患者可能不适用阿德福韦酯需加用或更换药物。
4 对失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效与LAM比较
ADV可有效抑制失代偿期乙型肝炎肝硬化患者体内的病毒复制，从而使肝脏炎症缓解、肝功能恢复、腹水消退，Child-Pugh评分下降，能减少肝移植或肝移植的前后治疗国内外已有报道［11，12］，对非肝移植患者，虽不能改变终未期肝硬化本身的最终结局，但进行抗病毒治疗，能延缓和阻止疾病的进展，减少和防止HCC及其并发症的发生，从而改善生存质量和延长存活时间［1］。鉴于LAM对失代偿期乙型肝炎肝硬化已有肯定的疗效，杨清［13］比较观察ADV和LAM治疗62例失代偿期乙型肝炎肝硬化的治疗结果。其研究方法是随机分为ADV组32例，给予ADV 10mg/d，LAM 30例给予LAM 100mg/d，疗程48周。均给予常规护肝及支持，对症治疗。观察两组患者的肝功能、HBeAg、HBVDNA、肝纤维化标志物Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白、透明质酸及Child-Pugh分级。结果两组患者肝功能各项指标复常率、血清HBVDNA下降率及转阴率、HBeAg转阴率及HBeAg/抗-HBe转换率、肝纤维化指标好转率随着治疗疗程的延长而增加。两组比较差异无统计学意义，结论认为，ADV的疗效与LAM相似。
5 用于对拉米夫定耐药患者的补救治疗
LAM是胞嘧啶核苷类似物，进入肝细胞后，磷酸化形成三磷酸LAM，与去氧胞苷三磷酸（actp）竞争整合入HBVDNA链，导致链的终止和病毒复制，但对其细胞核内cccDNA无作用，停药后，核内cccDNA又继续复制，因而需要长期治疗。治疗期间，在药物选择压力下，HBV聚合酶的反转录区（rt）发生耐药突变。治疗时间越长突变率越高。ADV是无环嘌呤核苷酸类药物。体内体外研究表明［11］ADV对HBV野生株和YMDD变异株均有显著的抑制作用。秦艳丽等［14］报道,ADV单用10mg/d，治疗对LAM耐药的CHB23例,治疗48、96周和116周时的ALT复常率分别为88.9%、85.7%和71.4%，HBVDNA平均下降3.27、3.11和2.231og10拷贝/ml。ADV是对LAM耐药患者补救治疗的有效药物。虽然LAM对耐药病毒珠敏感度下降，但仍能维持对野生病毒株的敏感度，LAM耐药患者一旦停用LAM，野生病毒株可能迅速复制，引起肝炎发作，甚至急剧加重。停用LAM后改用ADV治疗，因ADV抗病毒起效时间较慢，并不一定能及时阻止病毒复制和肝炎发作，因此,主张联合用药。有一项研究报道，59例对LAM耐药但病情稳定的患者,分别用ADV单独、ADV与LAM联合用药继续对LAM耐药患者进行治疗。结果,改用ADV单独治疗的患者,37%发生了3级ALT反弹（5×10ULN）,但联合治疗组无一例发生ALT反跳［15］。因此，2007年美国肝病学会（AA SLD）最新的乙型肝炎建议中指出，对于LAM耐药患者，在继续使用LAM的基础上，加用ADV更优于单用ADV［16］。
6 耐药与对策
随着治疗时间的延长，HBV对ADV的耐药率也逐渐增加，但与LAM相比，ADV的抗病毒作用稍弱，起作用较慢，HBV对ADV的耐药率也降低。一组ADV治疗中国HBeAg阳性HBV患者的多中心、随机、双盲安慰剂对照研究显示，ADV第1、2、3、4年的累计耐药发生率分别为0%、1.3%、5.4%和10.4%（50/480例）［17］。在另一个临床试验中，184例HBeAg阴性，未使用过核昔类药物的慢性乙型肝炎者患者接受ADV10mg和安慰剂治疗，HBV对ADV的耐药率在48周为0，96周为3%，144周为5.9%［18］。此外，另一项在HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行的疗程更长的临床研究中，ADV耐药率在第一年为0、第二年为2%，第3年为11%，第4年为18%，第5年为28%［19］yeon等［20］对67例慢性乙型肝炎患者研究还发现，和未使用过核苷类药物的慢性乙型肝炎患者相比，LAM耐药患者改用ADV。用ADV单药治疗易出现对ADV耐药，ADV的耐药变异率在第1年为6.4%，第2年为25.4%。以上研究表明，与初治患者相比，LAM治疗失败再用ADV治疗较易发生ADV耐药。ADV耐药相关的变异主要包括rt181V/T和rtN236T，其他变异，如rtP237H，rtN238T/D，rtV84M，rtS85A，rtV214A，rtQ215S多以以上变异同时出现。Schildgen等［21］报道了3例慢性乙型肝炎患者由于存在罕见的HBV聚合酶RT区变异rtI233V，对ADV发生原发性耐药。对于ADV耐药性，AASLD慢性乙型肝炎临床指南（2007）处理是［16］：（1）加用LAM；（2）停用ADV，改用恩曲西他平和替诺福韦复合片剂（Truvada）；（3）改用或加用恩替卡韦。最新修定的《亚太地区慢性乙型肝炎（CHB）治疗指南》（简称2008指南）对ADV耐药的处理意见是，从未应用过LAM治疗的患者如对ADV耐药，则加用或换用LAM、替比夫定、恩替卡韦治疗。［22］国内高志良［23］对ADV疗效欠佳的患者换用替比夫定的随机对照研究结果显示，对于（HBVDNA≥4log10拷贝/ml），在24周时换为替比夫定可以在随后的治疗过程中获得HBVDNA水平的进一步下降，从而使患者避免长期暴露在高病毒戴量下。
7 安全性
ADV在非乙型肝炎引起代偿期肝功能损害患者中研究显示,与肝功能正常者相比,10mg/d剂量在代偿期肝功能损害患者中各项及药代动力学参数均无显著改变［24］。Locarnini等［25］对124例HBeAg阴性，使用ADV治疗144周的慢性乙型肝炎患者进行观察，大多数有可逆性ALT轻度或中度升高，但没有1例出现肝功能失代偿及肝炎急性发作性加重，也有少数患者治疗初期出现头痛、乏力和胃肠不适等，但均能耐受。仅有少数患者在治疗（1-2）年后出现肾功能轻度损害的报道［26］。由于该药降低HBVDNA的速度缓慢，且具有潜在的剂量依赖性肾脏毒性，有学者保留ADV作为失代偿期乙肝肝硬化患者发生LAM耐药后用药，但杨清等对ADV和LAM治疗失代偿期乙肝硬化的对比临床观察期间，均未发现与ADV与LAM相关的肾脏损害，其安全性与LAM相似，认为ADV是失代偿乙肝肝硬化理想的抗病毒药物之一［13］。对于同时应用肾损害药物和肾功能不全患者，应严密监测肾功能并谨慎使用。长期服用ADV的患者，应定期检测血清肌酐，血清磷以了解肾功能。对肾小球滤过率＜50ml/分的患者需调整用量［16］，（20-49）ml/s、 10mg/隔日，（10-19）ml/s、10mg/隔两日,血透患者,血透后10mg/每周。总之,ADV用于慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化的抗病毒治疗其耐药性有待更多的临床试验，对耐药的对策有待更多的评价。
【参考文献】