XALKORI(crizotinib)是一种口服酪氨酸激酶受体遏抑剂。Crizotinib的分子式是C21H22Cl2FN5O。分子量是450.34道尔顿。Crizotinib化学上称为(R)-3-[1-(2:6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrarizonaol-4-yl]pyridin-2-i amine. 其化学布局式为 XALKORI® (crizotinib)胶囊，口服 美国初始批准： 2011 适应证和用途 XALKORI是一种激酶抑制剂适用于有局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗是当用一种FDA批准的检验变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性。 这个适应症是基于反应率。没有可以得到的资料显示用XALKORI报道患者的结局或生存改善。 剂量和给药方法 （1）250 mg口服每天2次有或无食物。 （2）根据个体安全性和耐受性可能需要给药中断和/或剂量减低至200 mg口服每天2次，然后如需要进一步减低至250 mg口服每天1次。 剂型和规格 XALKORI胶囊: 250 mg和200 mg. 禁忌证 无 警告和注意事项 （1）肺炎：严重，包括致命性，治疗-相关肺炎曾观察到。为指示性肺炎肺部症状监视患者。有治疗-相关肺炎诊断患者中永远终止。 （2）肝实验室异常：曾发生ALT和总胆红素同时升高。每月监视和当临床指示有2-4级升高患者用更频繁检验。当指示，暂时停止，减低剂量，或永远终止XALKORI。 （3）QT间隔延长：有病史或QTc延长倾向患者，或服用已知延长QT间隔药物, 应考虑监视心电图定期和电解质。 （4）ALK检验：为选择用ALKORI治疗患者需要用一种FDA批准的检验检测ALK-阳性NSCLC，适用于这个用途。 （5） 妊娠：当给予妊娠妇女时XALKOR可能致胎儿危害。 不良反应 最常见不良反应(≥25%)是视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。 药物相互作用 （1）CYP3A抑制剂：避免XALKORI与强CYP3A抑制剂同时使用。 （2）CYP3A诱导剂：避免XALKORI与强CYP3A诱导剂同时使用。 （3）CYP3A底物：对共同给药药物主要被CYP3A代谢可能需要减低剂量。避免XALKORI与有狭窄治疗指数CYP3A底物同时使用。 完整处方资料 1. 适应证和用途 XALKORI适用于有局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)当用一种FDA批准的检验是变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性患者的治疗。此适应证是根据反应率。没有可得到的数据证实用XALKORI患者报道结局或生存改善。 2. 剂量和给药方法 2.1 推荐给药 XALKORI的推荐剂量和方案是250 mg口服每天2次。继续治疗只要患者从治疗获得临床效益。应整吞胶囊。 XALKOR可有或无食物服用。如丢失1剂XALKORI，只要患者想起应立即服用除非下一剂小于6小时，在那情况中患者不应服用丢失剂量。 患者为组成丢失剂量在相同时间不应服2剂。 2.2 剂量调整 根据个体安全性和耐受性可能需要给药中断和/或剂量减低。如需减低剂量，那么XALKORI剂量应减低至200 mg口服每天2次。如需要进一步减低剂量，那么根据个体安全性和耐受性减低至250 mg口服每天1次。表1和2提供对血液学和非-血液学毒性剂量减低指导原则。 每月和当临床指示时应监视完全血细胞计数包括分类白细胞计数，如观察到3或4级异常或如发热或发生感染用更频重复检验。应每月和当临床指示时监视肝功能检验，如观察到2，3或4级异常用更频重复检验。 3. 剂型和规格 250 mg胶囊 硬明胶胶囊，大小0号，粉色不透明帽和体，帽上有“Pfizer”和体上“CRZ 250”。 200 mg胶囊 硬明胶胶囊，大小1号，和粉色不透明帽，帽上有“Pfizer”和体上“CRZ 200”。 4. 禁忌证 无 5. 警告和注意事项 5.1 肺炎 在临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。应监视患者肺炎的指示性肺症状。应排除肺炎的其它原因。被诊断有治疗-相关肺炎患者中应永远终止XALKORI。[见剂量和给药方法(2.2)]. 5.2 肝实验室异常 在研究A中观察到7%患者有3或4级ALT升高和在研究B中4%患者。 3和4级升高一般无症状和给药中断可逆。通常患者在较低剂量恢复治疗无复发；但是，来自研究A有3例(2%)患者和来自研究B有1例患者(小于1%)需要永远终止治疗。跨越两项研究可得到的实验室资料，在1/255(小于0.5%)患者检测到ALT大于3 × ULN和总胆红素大于2 × ULN同时升高无碱性磷酸酶升高。应每月1次和当临床指示时监视肝功能检验包括ALT和总胆红素，对2，3或4级升高患者发生转氨酶升高需更频重复检验 [见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6)]。 5.3 QT间隔延长 曾观察到QTc延长。有先天性长QT综合征患者应避免使用XALKORI。有充血性心衰，缓慢性心律失常，电解质异常，或服用已知延长QT间隔药物患者中，应考虑定期监视心电图(ECGs)和电解质。发生4级QTc延长患者永远终止XALKORI。发生3级QTc延长患者中停用XALKORI直至恢复至小于或等于1级，然后在200 mg每天2次恢复XALKORI。3级QTc延长复发情况中，不同XALKORI直至恢复至小于或等于1级，然后在250 mg每天1次恢复XALKORI。如3级QTc延长复发永远终止 XALKORI[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.4)]。 5.4 ALK检验 为用XALKORI治疗需要选择患者，用一种FDA-批准的适用于此使用的检验检测ALK-阳性NSCLC。[见临床研究(14)]。 应通过已证实熟练掌握所用的具体技术的实验室对ALK-阳性NSCLC进行评估。不适当分析性能可导致不可靠的检验结果。 为鉴定合格用XALKORI治疗的患者，为指导可参考某种FDA-批准的检验包装插件。 5.5 妊娠 当给予妊娠妇女时根据其作用机制XALKORI可致胎儿危害。在大鼠非临床研究中，在暴露相似于和高于人在推荐临床剂量250 mg每天2次时crizotinib是胚胎毒性和胎儿毒性。妊娠妇女中没有用XALKORI适当和对照良好研究。如妊娠期间使用此药，或如患者服用此药时成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。[见特殊人群中使用(8.1)]. 6. 不良反应 因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。 表3列出研究A和B中接受XALKORI患者中常见不良反应.   在临床试验中在159例(62%)患者报道视力障碍包括视力损伤，闪光幻觉，视力模糊，玻璃体浮游物，畏光，和复视。这些事件一般在给药开始2周内。应考虑眼科检查，尤其是如患者经受闪光幻觉或经受新或玻璃体浮游物增加。严重或恶化玻璃体浮游物和/或闪光幻觉可能也是视网膜裂孔或迫近视网膜脱离的征象。经受视力障碍患者当驾驶和操作机械应小心对待[见患者咨询资料(17)]。 在34例(13%)患者中报道如表3中被研究者确定和归属于研究药物神经病变。而大多数事件是1级，2级运动神经病变和3级周边神经病变各报道1例患者。在这些研究中也非常常报道眩晕和味觉障碍。但所有严重程度都是1或2级。 用XALKORI治疗患者曾报道12例(5%)心动过缓。所有这些病例严重程度是1或2级。 用XALKORI治疗患者曾报道2例(1%)复杂的肾囊肿。这些病例未报道异常尿分析或肾受损。 实验室异常 曾见3或4级中性粒细胞减少，血小板减少，和淋巴细胞减少分别为5.2%，0.4%，和11.4%患者。 7. 药物相互作用 7.1 可能增加Crizotinib血浆浓度药物 Crizotinib与强CYP3A抑制剂的共同给药增加crizotinib血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。应避免强CYP3A抑制剂的同时使用，包括但不限于阿扎那韦[atazanavir]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑，奈法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素[troleandomycin]，和伏立康唑[voriconazole]。葡萄柚[Grapefruit]或葡萄柚汁也可能增加crizotinib血浆浓度和避免。中度CYP3A抑制剂同时使用应谨慎对待。 7.2 可能减低Crizotinib血浆浓度药物 Crizotinib与强CYP3A诱导剂共同给药减低crizotinib血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。应避免强CYP3A诱导剂同时使用，包括但不限于卡马西平[carbamazepine]，苯巴比妥[Phenobarbital]，苯妥英[phenytoin]，利福布丁[rifabutin]，利福平[rifampin]，和圣约翰草。 7.3 可能被Crizotinib改变血浆浓度的药物 在体外和体内Crizotinib都抑制CYP3A[见临床药理学(12.3)]。对主要被CYP3A代谢药物共同给药可能需要减低剂量。应避免Crizotinib与CYP3A底物有狭窄治疗指数的共同给药, 包括但不限于阿芬太尼[alfentanil]， 环孢霉素[cyclosporine]，双氢麦角胺[dihydroergotamine]，麦角胺[ergotamine]，芬太尼[fentanyl]，匹莫齐特[pimozide]，奎尼丁[quinidine]，西罗莫司[sirolimus]，和他克莫司[tacrolimus]。 8. 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠 Category D [见“警告和注意事项” (5.5)] 根据其作用机制当给予妊娠妇女时XALKORI可能致胎儿危害。在妊娠妇女中无XALKORI的适当和对照良好研究。在大鼠非临床研究中，在暴露相似于和高于在人中推荐临床剂量 250 mg每天2次时crizotinib是胚胎毒性和胎儿毒性。Crizotinib被给予妊娠器官形成期间大鼠和兔以研究对胚胎-胎儿发育的影响。在大鼠中剂量≥ 50 mg/kg/day(接近人推荐剂量AUC的1.2倍)增加植入丢失。在大鼠中剂量直至母体毒性剂量200 mg/kg/day(接近人推荐剂量AUC的5倍)或兔中剂量直至60 mg/kg/day(接近人推荐剂量AUC的3倍)未观察到致畸胎效应，尽管这些剂量胎畜体重减轻。 当接受 XALKORI时有生育能力妇女应尽量避免妊娠。有生育能力妇女接受此药，或妇女的伴侣接受此药，治疗期间和完成治疗后至少90天应使用适当避孕方法。如妊娠期间使用此药，或服用此药患者或其伴侣妊娠，应忠告患者对胎儿危害的潜能。 8.3 哺乳母亲 不知道XALKORI是否排泄至人乳汁。因为许多药物排泄至人乳汁和因为哺乳婴儿来自XALKORI的严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。 8.4 儿童使用 尚未确定XALKORI在儿童患者中的安全性和有效性。在未成熟大鼠中在150 mg/kg/day每天1次给药共28天后(在成年患者在推荐人用剂量时AUC接近10倍)观察到减低正在生长长骨的骨形成。在动物幼崽中未曾评价关于儿童患者的其它毒性。 8.5 老年人使用 在研究A中119例患者中，16例(13%)是65岁或以上。在研究B中136患者中19例(14%)为65岁或以上。与较年轻患者比较未观察到安全性和疗效的总体差别。 8.6 肝受损 未曾在有肝受损患者中研究XALKORI。因为crizotinib在肝中被广泛代谢，肝受损很可能增加血浆crizotinib浓度。临床研究除外患者有AST或ALT大于2.5 × ULN，或如由于肝转移大于 5 × ULN。有总胆红素大于 1.5 × ULN的患者也被排除。有肝受损患者中t用XALKORI治疗应谨慎[见临床药理学(12.3)]。 8.7 肾受损 在研究B中，对有轻度(肌酐清除率[CLcr]60至90 mL/min)和中度肾受损(CLcr 30至60 mL/min)患者无需调整起始剂量，因为在这两组中稳态谷浓度与有正常肾功能患者(CLcr大于90 mL/min)相似。不能确定严重肾受损患者调整起始剂量的潜在需要，因为只能得到1例患者的临床和药代动力学资料。此外，没有肾病终末期患者的资料。所以，严重肾受损患者(CLcr小于30 mL/min)或有肾病终末期患者应谨慎使用[见临床药理学(12.3)]。 10. 药物过量 无已知XALKORI的过量病例。用XALKORI过量的治疗应由一般支持性措施组成。对XALKORI无抗毒药。 辉瑞公司近日宣布，该公司的XALKORI® (crizotinib)胶囊获得美国食品药品管理局(FDA)批准，这是第一个对间变性淋巴瘤激酶 (ALK)进行靶向治疗的药品，用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌 (NSCLC) 。XALKORI® 的疗效系基于客观缓解率(ORR)。XALKORI® 在获得FDA快速批准的同时，辉瑞正在进行上市后临床试验，旨在对XALKORI®的临床疗效做进一步评估。 “总体上，在全球范围内，每年肺癌造成的死亡要超过任何其他一种癌症。 XALKORI® 是治疗这一痼疾的重大进步，为部分亚类患者提供了新的治疗选择，”辉瑞公司总裁兼首席执行官 Ian Read指出。“XALKORI®临床开发计划展现的速度、协作和专注，充分体现了辉瑞将精准药物(Precision Medicine)的理念用于推进产品研发、强化创新核心，努力提供最需要的药品。” 根据FDA关于靶向治疗和伴随诊断的最新指导意见，辉瑞在临床试验中与FDA和雅培分子诊断业务部门进行了密切合作，确保XALKORI®与雅培的诊断检测技术同时获得审评和批准。后者即雅培分子诊断业务部门的Vysis ALK Break Apart FISH（荧光原位杂交）探针试剂盒，用以发现ALK融合基因。XALKORI®与雅培分子诊断业务部门的ALK FISH 试剂盒同时获批，也标志着辉瑞的肿瘤药物或肿瘤治疗方案首次与诊断检测方案一起进行开发和获批。 “通过真正了解NSCLC的驱动基因，如ALK，我们可以选择出最有可能对治疗反应的患者。 XALKORI® 为我们提供了一条探索未来药物研发和癌症治疗的崭新道路，”科罗拉多大学丹佛分校癌症研究部门的负责人Paul Bunn教授和James Dudley主任医师指出。“XALKORI®是6年多来FDA批准的第一个治疗肺癌的新药，代表了非小细胞肺癌（NSCLC） 治疗模式转变，我们正在从千篇一律的治疗方案转向通过生物标记物决策的治疗模式。” 在XALKORI® 临床试验中，试验方案要求患者肿瘤的生物标记物ALK 融合基因检测结果为阳性，以提高对治疗做出反应的可能性。首次用于肺癌治疗的这种检测方法可以使研究者在预先筛选的患者人群中观察到良好的治疗效果。 初步的流行病学研究表明，在非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK阳性率大约为3-5%，意味着每年在美国大约有6,500到11,000名 ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 “XALKORI® 揭开了肺癌个体化治疗的新篇章，使得医生能够对正确的患者提供正确的治疗，” 辉瑞肿瘤事业部临床开发与医学事务高级副总裁Mace Rothenberg博士指出。“从非小细胞肺癌（NSCLC）中发现ALK 融合基因结果的发表到FDA 批准，XALKORI®的研发只用了四年时间。这在肿瘤领域是一个重大的创举。此举再次说明了学术研究、制药、诊断与药政监管部门等各方面密切合作的重要性。” 通过XALKORI® 注册临床试验的靶向治疗，在晚期ALK阳性 非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，客观缓解率为50到61% 。 “今天XALKORI®的获批证明了分子标志物在肿瘤治疗中的重要作用，”美国肺癌合作组织主席暨德克萨斯大学西南医疗中心血液学/肿瘤部门负责人Joan Schiller博士认为， “我们强烈推荐肺癌患者与医生讨论进行肿瘤分子标志物的检测。通过全面了解其肿瘤的分子生物学，以便患者和医生在做出最佳治疗决策。” 同时，辉瑞也已经向日本厚生劳动省、韩国卫生部、欧洲药品管理局和瑞士医药管理局提出Crizotinib的新药申请   如何提供/存储和搬运   250毫克胶囊 硬胶囊，粉红色不透明的帽子和身体帽上印黑色墨水“辉瑞”，“250 CRZ”在身体上;提供： 60胶囊瓶：NDC0069-8140-20 200毫克胶囊 硬胶囊，粉红色不透明的帽子和白色不透明体帽上印黑色墨水“辉瑞”，“200 CRZ”对身体可在： 60胶囊瓶：NDC0069-8141-20 储存在室温20°〜25° C（68°〜77° F）;游览允许在15 °至30° C（59 °〜86° F）[见美国药典控制室温]。