甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾脏疾病的常见并发症之一，它是影响慢性肾功能衰竭(CRF)透析患者生活质量及其存活期的重要因素之一。它不仅影响骨和关节系统，且对心血管系统、中枢神经系统、血液系统等造成不可逆损害。而早期进行临床干预治疗可以预防或延缓甲状旁腺功能亢进。现就其发病机制、治疗进展做一综述。

1  SHPT发病机制

SHPT经典的发病机制包括钙磷代谢紊乱、VitD活化障碍，既而导致甲状旁腺激素合成和分泌增加、甲状旁腺细胞增殖、甲状旁腺增生。近年来，人们重点从Vit D受体和钙受体方面探讨了SHPT的发病机制。

1.1  钙三醇及其受体：
Vit D3本身无活性，它首先在肝脏经25-羟化酶作用转化为25-OH-D3，然后在肾1X羟化酶的催化下变成1，25（OH）2-D3，即钙三醇可1，25（OH）2-D3需与靶细胞胞核内特异性受体Vit D受体（VDR）结合才能产生生物学效应。正常情况下，钙三醇。通过抑制前甲状旁腺激素原mRNA的转录，调整PTH的表达。钙三醇的减少使VDR减少，导致PTH表达的增加和甲状旁腺的增生。此外，钙三醇的减少导致肠道钙吸收的减少，PTH分泌代偿性增加。VDR是一个核转录因子，肾和甲状旁腺VDR的数量在钙稳态、活性VitD代谢、继发性甲状旁腺功能亢进的治疗中起重要的作用。在这些组织中，VDR的表达主要受钙和活性VitD水平调控。钙三醇促进VDR的表达，低钙血症和VitD的缺乏减少了VDR的表达。研究表明，钙三醇抑制甲状旁腺细胞PTH基因的转录，同时也增加了甲状旁腺细胞VDR基因的表达，进而增加VDR蛋白质的合成和与钙三醇结合的能力。以前的研究表明，PTH通过介导1X羟化酶基因，进而通过增加循环血中1.25（OH）2-D3而促进VDR的表达。切除1X基因的转基因小鼠允许我们排除钙三醇的作用单独研究PTH对VDR的影响。Kevin D. Healy等研究表明，PTH抑制了体内VDR的表达，从而确定了早期应用活性维生素治疗的必要性和预防VitD抵抗作用。低钙血症会使肾和甲状旁腺VDR水平下降，但研究表明，低钙血症却不会引起肠道VDR水平的下降，这可能和PTH有关，因为肠道缺乏PTH受体［1］。

1.2  钙受体(CaSR)：
主要分布在肾脏和甲状旁腺主细胞内，该受体为G-蛋白耦联受体，其主要作用包括介导细胞外钙对PTH分泌的调节，维持钙稳态，影响肾脏钙的排泄。甲状旁腺细胞上的CaSR，通过感受血液中Ca2+的浓度变化，对Ca2+有较高的亲和力，当细胞外Ca2+水平升高时，Ca2+与CaSR结合并使之活化，通过G蛋白耦联，激活三磷酸肌醇和二酰甘油-蛋白激酶系统C信息传递系统，导致胞浆Ca2+水平升高，从而抑制PTH的分泌。在肾脏，CaSR也调节着离子钙的排泄，且影响着水和其他电解质的跨膜运动。因此，CaSR参与了SHPT的发病机制，这也为SHPT的治疗提供了新的治疗靶向。

1.3  其他：
成纤维细胞生长因子23（FGF-23）是一个含有251个氨基酸的蛋白质，主要是由成人的成骨细胞分泌［2］。在小鼠中静脉和腹腔注射FGF-23会导致尿磷酸盐增多和低磷血症，相反，在FGF-23基因切除的转基因小鼠中，会发展成髙磷血症。因此，FGF-23是一个调节尿磷酸盐的激素，且抑制了肾脏1X羟化酶，因此参与了SHPT的发病机制。实验研究表明，FGF-23的增加和钙三醇的减少先于高磷血症，排除血磷、25D的储存水平和肾功能的影响，增加的FGF-23和钙三醇的减少有明显的相关性［3］。以前的研究表明，钙三醇主要和肾功能的减退有关［4］，但是钙三醇的减少往往先于另一个和肾功能减退程度有关的贫血，而且，其他重要机制如高磷血症、尿毒症毒素、酸中毒均为终末期肾衰竭患者的主要特征，不能解释早期CKD患者钙三醇的减少，因此，增加的FGF-23可能是早期CKD患者钙三醇缺乏的主要机制，这对于SHPT的治疗有一定意义。髙磷血症被认为是影响尿毒症透析患者死亡率的一个独立的危险因素［5］，NKF-DOKI指南确定了CKD5期的患者应限制磷的摄入和应用磷结合剂治疗，在CKD3期和4期只有在血磷4.6mg/ml时才进行干预治疗［6］。相反，以前的研究表明，在血清磷正常的早期CKD的患者中，磷的限制会增加钙三醇且减少血PTH［7］。根据此假说，减少磷的摄入很可能会使FGF-23减少，进而减少了对1X羟化酶的抑制，因此使钙三醇维持在正常水平，且改善了SHPT的发展。如果这个假说被证实，在早期CKD的患者中，监测血FGF－23的水平会提供一个新的方法，指导限磷治疗，这是一个比监测血磷更敏感的指标。此外，血FGF－23和iPTH的监测，可以更好的评估钙三醇治疗的有效性［8］。

甲状旁腺增生变得越来越严重的时候，VDR的数量明显减少，限制了钙三醇治疗的有效性，转化生长因子X激活表皮生长因子受体（EGFR），参与了甲状旁腺增生的发展，但是EGFR的活化和VDR减少的关系不确切。在严重的SHPT伴有结节性增生和对钙三醇治疗抵抗的患者中，发现EGFR明显增高和VDRmRNA水平减少，因此，EGFR的活化是甲状旁腺增生和VDR减少的原因，因此影响了钙三醇治疗的有效性［9］。

2  SHPT的治疗

NKF-K/DOQI
指南制定的关于慢性肾功能衰竭引起的SHPT靶目标值为血 PTH (150～300 pg/ml)，血钙(8.4～9.5 mg/dl)，血磷(3.5～5.5 mg/dl)，钙磷沉积(<55 mg2/dl2)［6］。关于SHPT的治疗，基础用药包括：①纠正高磷血症：常见的磷结合剂有氢氧化铝、碳酸钙，国外有新型的不含钙和铝的磷结合剂，如 sevelamer(RenaGe1)、碳酸镧等。②Vit D制剂：根据 K／DOQI指南推荐，应用活性VIt D 治疗 SHPT时，应在血钙 <9．5 mg／dl(2．37 mmo1)， 血磷低于 5．5 mg／dL(1．78 mmol／L)时应用 ，对透析患者要求 PTH的靶目标应在 150～300 pg／ml。近年来，出现了新型的维生素 D类似物，它们有同样抑制 PTH的作用，而减少导致高血钙和高血磷的不良反应。

2.1  帕立骨化醇：
它具有特征性的侧链，且在19碳处缺乏一个亚甲基团。钙三醇在SHPT的治疗中具有关键性的作用，但是易引起高钙和高磷血症，因此，钙三醇在高钙和高磷血症患者治疗过程中受到限制，这些负面的影响会促进转移性钙化特别是心血管的钙化。VDRA在心血管组织中，具有抗炎和抗凝的作用，可抑制心血管平滑肌细胞的增值，抑制血管钙化和硬化，并能够逆转左心室肥厚。VDRA能够负向调控肾素-血管紧张素系统，该系统在高血压、心肌梗死、中风上有一定作用。研究表明，VitD激活剂能够调整血管平滑肌细胞上typeI胶原、核结合因子X、成骨蛋白的合成，typeI胶原、核结合因子X、成骨蛋白在动脉钙化过程中起到关键性的作用。和钙三醇一样，帕立骨化醇也抑制前甲状旁腺激素原mRNA的转录，且延长了抑制PTH的时间。帕立骨化醇减少了肠道钙的吸收和骨矿化，能够更好的调控心血管和肾脏的参数［10］。临床试验研究表明，静脉注射的帕立骨化醇能够很好的降低PTH，同时对血钙和血磷影响微弱，但是静脉注射对于没有很好静脉通路的患者是不方便的，口服的帕立骨化醇和静注的帕立骨化醇在作用机制上是相同的，它通过肝脏的酶和非肝脏的酶代谢，通过肝胆管排出，能够很好的被吸收，并且在口服3h后达到最高血药浓度，主要的不良反应是胃肠道反应，有6%患者有恶心症状（安慰剂组4%），6%患者有呕吐症状（4%安慰剂组）［11］。

2.2  Cinacalcet HCl：
当前对继发性甲状旁腺功能亢进的治疗主要包括：饮食钙的限制、含磷或不含磷的结合剂、通过血液透析清除血磷、钙三醇和其他活性维生素D制剂。外科甲状旁腺切除术适用于严重的、难以控制的SHPT。在维持性血液透析患者中，增加的血磷和钙磷沉积在增加了心血管钙化的危险性，同时也增加了心血管疾病死亡的危险性，而且这些并发症的发病率在应用活性维生素D和含钙的磷结合剂治疗中明显增高。Cinacalcet HCl是一个CaSR变构调节剂，Cinacalce通过增加CaSR对细胞内钙的敏感性来降低PTH。长期研究表明，cinacalcet能够有效地维持PTH减少2年，而且没有增加血钙、血磷和钙磷沉积，并且治疗能够达到K/DOQI指南的靶目标值，但是Cinacalcet治疗对骨形态学和骨转换方面的作用尚未得到有力的证实［12］。钙敏感受体的变构调节剂还包括左旋氨基酸和苯烷基胺的衍生物，Cinacalcet能够和CaSR的跨膜区域作用，且增加了信号转导，降低了钙受体活化的阈值，通过细胞内钙浓度的改变减少PTH的分泌。CaSR激动剂不仅减少了激素分泌，而且减少了甲状旁腺细胞的增殖，因为cinacalcet是一个变构激活剂，而不是一个受体激动剂［13］。因此，Cinacalcet能够有效的降低血PTH的浓度，而且并没有引起高钙和高磷血症，为继发性甲状旁腺功能亢进提供了新的治疗措施，更容易达到NKF-K/DOQI对慢性肾功能衰竭合并肾性骨病的治疗指南。

【参考文献】