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EUSA制药和美国食品药品管理局(FDA)宣布孤儿药Erwinase(欧文氏菌源性的天门冬酰胺酶)获准用于治疗对大肠杆菌源性的天门冬酰胺酶有超敏反应的急性淋巴细胞性白血病(ALL)患者。
Erwinaze是一种可降低循环血液中天门冬酰胺水平的天门冬酰胺酶。天门冬酰胺是细胞生长的必需氨基酸，将其从血液中清除可抑制ALL相关细胞的生长。天门冬酰胺酶产品来源于细菌，近15%~20%的患者可对大肠杆菌源性的现代制剂产生超敏反应因而无法持续治疗。Erwinaze是由欧文氏菌产生的，在免疫学性质上有别于原有的制剂，适用于对大肠杆菌源性治疗有超敏反应的患者。
FDA批准Erwinase是基于相关的多项临床试验结果，共涉及630例ALL患者。在一项纳入58名受试者的关键性疗效研究中，100%的可评估患者达到了天门冬酰胺酶活性主要终点。
Erwinaze治疗引起的不良反应包括过敏反应、胰腺炎、转氨酶和胆红素水平升高、血栓形成、出血、高血糖症、恶心和呕吐。
Erwinaze(天门冬酰胺酶菊欧氏杆菌[Erwinia chrysanthemi])使用说明书2011年第一版
2011年美国初始批准
适应证和用途
ERWINAZE (天门冬酰胺酶 菊欧氏杆菌[Erwinia chrysanthemi])是一种天门冬酰胺特异性酶适用于作为多药化疗方案的组分为治疗有急性淋巴细胞白血病(ALL) 已发生对大肠杆菌来源天门冬酰胺酶超敏性患者。(1)
剂量和给药方法
为替代培加帕酶的剂量：
推荐剂量是25,000国际单位/m2肌肉注射给药每周3次(星期一/星期三/星期五)共6剂对每个计划的培加帕酶剂量。 (2.1)
替代天然大肠杆菌天门冬酰胺酶的剂量：
推荐剂量是25,000国际单位/m2肌肉注射给药对天然大肠杆菌天门冬酰胺酶每次计划剂量。. (2.1)
配制好ERWINAZE体积的限量在单个注射部位至2 mL；如配制好给予剂量是大于 2 mL，用多个注射部位。(2.3)
剂型和规格
（1）每小瓶10,000国际单位冻干粉。
禁忌证
（1）对ERWINAZE严重超敏性反应史, 包括过敏反应 (4)
（2）既往用L-天门冬酰胺酶治疗严重胰腺炎史 (4)
（3）既往用L-天门冬酰胺酶治疗严重血栓形成史 (4)
（4）既往用L-天门冬酰胺酶治疗严重出血事件史 (4)
警告和注意事项
（1）如发生以下情况，终止ERWINAZE：
严重超敏性反应，包括过敏反应 (5.1)
严重或出血性胰腺炎。 (5.2)
（2）可能发生葡萄糖不能耐受和在有些情况下，可能是不可逆的。进行适当监视和必要时用胰岛素治疗高血糖。 (5.3)
（3）血栓形成，出血：终止ERWINAZE直至解决 (5.4)
不良反应
最常见不良反应(大于 >1%)是：严重超敏性反应，包括过敏反应，胰腺炎，转氨酶异常，凝血异常包括血栓形成和出血，恶心和呕吐，和高血糖。
为报告怀疑不良反应联系EUSA Pharma (美国), Inc. 电话1-800-833-3533和或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
完整处方资料
1 适应证和用途
ERWINAZE(天门冬酰胺酶 菊欧氏杆菌[Erwinia chrysanthemi])适用作为多药化疗方案的组分为治疗对大肠杆菌来源天门冬酰胺酶已发生超敏性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
为替代培加帕酶的一个剂量：
推荐剂量是25,000国际单位/m2肌肉注射给药每周3次(星期一/星期三/星期五)对每计划培加帕酶剂量6剂。
替代天然大肠杆菌天门冬酰胺酶的剂量：
在一项治疗内天然大肠杆菌天门冬酰胺酶每次计划时间表剂量的推荐剂量是25,000国际单位/m2肌肉注射给药。
2.2 配制指导
(1) 配制前视力观察ERWINAZE粉有无外来颗粒物质和变色。如存在则遗弃。
(2) t通过对小瓶内壁缓慢注射1或2 mL无防腐剂无菌氯化钠(0.9%)注射剂(USP)配制每小瓶内容物。
(3)为配制不要强行直接注射溶液注入粉中。当配制好的1 mL浓度为10, 000国际单位/ mL。当配制好的2 mL 浓度是5,000国际单位/mL。
(4) 通过轻轻混合或搅拌溶解内容物。不要摇或倒置小瓶。
(5) 当配制好时，ERWINAZE应是澄明，无色溶液，如存在任何可见颗粒或蛋白质聚集物遗弃配制好溶液。
(6) 计算所需剂量和得到计算剂量所需的体积。
(7) 配制好15分钟内从小瓶抽吸含计算剂量的体积至一个聚丙烯注射器。配制好溶液不要冻结或冷藏和4小时内给药或遗弃。 [见如何供应(16)].
2.3 给药指导
(1) 肌肉注射ERWINAZE溶液.
(2) 在单个注射部位，配制好的ERWINAZE体积限量是2 mL，如果配制好的给药剂量大于2 mL，使用多个注射部位。
(3) 如使用小瓶的一部分，未用药物不要贮存或再为以后使用给药。遗弃未使用部分。
3 剂型和规格
冻干粉10,000国际单位每小瓶。
4 禁忌证
（1）对ERWINAZE严重超敏性反应史，包括过敏反应.
（2）既往用L-天门冬酰胺酶治疗严重胰腺炎史
（3）既往用L-天门冬酰胺酶治疗严重血栓形成史
（4）既往用L-天门冬酰胺酶治疗严重出血事件史
5 警告和注意事项
5.1 严重超敏性反应, 包括过敏反应
在临床试验ERWINAZE的使用后在5%患者曾发生严重超敏性反应，包括过敏反应[见不良反应(6.1)]。
在有复苏仪器和治疗过敏反应需要其它药物情况下给予此产品。如发生严重超敏性反应，终止ERWINAZE和开始适当治疗。
5.2 胰腺炎
在临床试验中用ERWINAZE治疗在4%患者曾报道胰腺炎[见不良反应(6.1)]。
评价患者有症状与胰腺炎相容确定诊断。对严重或出血性胰腺炎表现腹痛> 72小时和淀粉酶升高 ≥ 2.0 × ULN终止ERWINAZE。严重胰腺炎是添加天门冬酰胺酶给药的一个禁忌证。在轻度胰腺炎情况，继续ERWINAZE直至体征和症状平息和淀粉酶水平返回正常。在解决后，可恢复用ERWINAZE治疗。
5.3 葡萄糖不能耐受
在临床试验中用ERWINAZE治疗在2%患者曾报道葡萄糖不能耐受和在有些例子，可能是不可逆的[见不良反应(6.1)]。在基线时和治疗期间定期监视患者葡萄糖水平。有高血糖患者必要时给予胰岛素治疗。
5.4 血栓形成和出血
大肠杆菌和Erwinia-来源L-天门冬酰胺酶治疗二者均曾报道严重血栓性事件，包括矢状窦血栓形成。2-周疗程ERWINAZE后大多数患者以下凝血蛋白下降：纤维蛋白原，C蛋白活性，S蛋白活性，和抗凝血酶III。对血栓或出血事件终止ERWINAZE直至症状解决，解决后，可恢复用 ERWINAZE治疗。
6 不良反应
在本说明书的其它章节内更详尽讨论以下严重不良反应：
（1）严重超敏性反应, 包括过敏反应[见警告和注意事项(5.1)]
（2）胰腺炎[见警告和注意事项(5.2)]
（3）葡萄糖不能耐受[见警告和注意事项(5.3)]
（4）血栓形成和出血[见警告和注意事项(5.4)]
用ERWINAZE治疗最常见不良反应(发生率 > 1%)是严重超敏性反应，包括过敏反应，胰腺炎，转氨酶异常，凝血异常包括血栓形成和出血，恶心和呕吐，和高血糖。
6.1 临床研究
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面展示的数据是根据从研究1，一项单组，多中心，开放，安全和临床药理学试验和ERWINAZE主要治疗方案(EMTP)，一项扩展接入方案收集的资料。研究1由于超敏性反应不能剂型接受培加帕酶治疗纳入在美国癌症研究所(NCI)-承办合作组ALL方案的58例患者。在星期一，星期三，和星期五时间表患者接受6剂ERWINAZE 25,000国际单位/m2肌肉内为替代原治疗方案剩余的各个时间培加帕酶剂量。研究1人群包括患者中位年龄10岁(2至18岁)，59%是男性，78% 是白人，10%是黑人/非洲裔美国人，5%是亚裔，和5%是西班裔或拉丁美洲裔。在研究1中，计划的ERWINAZE疗程数范围从1至8。大多数患者，55%(32/58)完成全部计划治疗。9例患者完成前停止治疗，四例由于过敏反应,和五例由于医生或患者选择。余下患者在研究数据锁定时间继续接受ERWINAZE。全部其它化疗按照患者的处方治疗方案继续[见临床研究(14)]。
数据截止时，EMTP试验已纳入843例有ALL或淋巴母细胞淋巴瘤对大肠杆菌来源天门冬酰胺酶发生全身性超敏性后接受ERWINAZE患者。被对574 例患者递交安全性资料有中位年龄9岁(1至66岁)，62%是男性，97% 有白血病，和3%有淋巴瘤。患者按照几种时间表接受ERWINAZE，和治疗中心详细说明剂量范围从20,000 至25,000国际单位/m2。在EMTP试验中， ERWINAZE的计划剂量数范围从3至48剂。75%患者(434/575)是能接受全部计划剂量完成其处方治疗方案。
在研究1中，安全性资料包括所有报道的不良事件with 系统地采集下列有特殊意义的不良事件：过敏反应，胰腺炎，凝血功能障碍(出血，血栓形成或梗塞)，高胆红素血症，高血糖，高脂质血症, 酮症酸中毒，和CNS事件(出血, 血栓形成或梗塞，脑静脉血栓形成)。EMTP安全性数据是来自收集不良事件资料的病例报告表。这个表格专门要求关于过敏反应，血栓性事件，出血性事件，肝胆疾病，胰腺疾病，和高血糖的发生。
表1中提供在研究1和EMTP试验中随ERWINAZE发生的非-血液学，非-感染性，不良反应(所有级别)的合并发生率。表2中提供在各个研究中用ERWINAZE 3级或更大的非-血液学,非-感染性不良反应的发生率。
6.2 免疫原性
治疗性蛋白质例如ERWINAZE有免疫原性潜能。免疫原性分析结果是高度依赖于几种因素包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病，由于这个理由，比较对ERWINAZE.抗体的发生率与其它产品抗体的发生率可能是误导。
对ERWINAZE抗体的发生率的特征没有充分资料。
7 药物相互作用
未进行ERWINAZE和其它药物间正式的药物相互作用 研究。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠 类别C. 在妊娠妇女中无ERWINAZE的适当和对照良好的研究。未曾用ERWINAZE进行动物生殖研究。不知道当妊娠妇女给予ERWINAZE是否引起胎儿危害或能影响生殖能力。只有明确需求才应给予妊娠妇女ERWINAZE。
8.3 哺乳母亲
不知道ERWINAZE是否分泌在人乳汁中。因为许多药物分泌在人乳汁，和因为哺乳婴儿来自ERWINAZE严重不良反应潜在可能，因作出决策是否终止哺乳，或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
[见临床研究(14)]
8.5 老年人使用
在老年患者尚未研究ERWINAZE的安全性和疗效.
10 药物过量
用ERWINAZE已知无药物过量的病例。
11 一般描述
ERWINAZE (天门冬酰胺酶，菊欧氏杆菌[Erwinia chrysanthemi])含一种天门冬酰胺酶特异性酶来自欧氏杆菌[Erwinia chrysanthemi]。L-天门冬酰胺酶是一种四聚体酶由四个相同亚单位组成，每个分子量约35 kDa。ERWINAZE的活性单位以国际单位表示。
ERWINAZE在小瓶中以无菌，冻干，白色粉供应。每小瓶含10,000国际单位天门冬酰胺酶 菊欧氏杆菌[Erwinia chrysanthemi]和以下无活性成分：葡萄糖一水合物(5.0 mg)，氯化钠(0.5 mg)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
天门冬酰胺酶 菊欧氏杆菌[Erwinia chrysanthemi]催化天冬酰胺至天冬氨酸和氨的脱酰胺作用，导致恢复循环中天冬酰胺水平。ERWINAZE的作用机制被认为是基于白血病细胞由于缺乏天冬酰胺合成酶活性，无合成天冬酰胺酶能力所致，特异性的细胞毒作用导致依赖于外源性来源氨基酸天冬酰胺的白血病细胞其蛋白质代谢和生存。
12.3 药代动力学
ERWINAZE的药代动力学特征尚未确定。纳入研究1中48例ALL患者中测定菊欧氏杆菌[Erwinia chrysanthemi]天门冬酰胺酶的血清谷浓度，年龄 ≥ 2岁至≤ 18岁[见临床研究(14)]。在星期一，星期三，和星期五时间表肌肉内给予ERWINAZE 25,000国际单位/m2共6剂后，100%f患者在疗程1第3次给药后达到血清谷天门冬酰胺酶浓度≥ 0.1国际单位/mL在或48-小时(n=35)或72-小时(n=13)。80%(28/35)患者在48小时评价和38% (5/13)在72小时评价有血清天门冬酰胺酶活性水平> 0.4国际单位/mL[见临床研究(14)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
在动物中未曾用天门冬酰胺酶菊欧氏杆菌[Erwinia chrysanthemi]进行长期致癌性研究。未曾进行天门冬酰胺酶菊欧氏杆菌[Erwinia chrysanthemi]致突变潜能的研究。未曾进行天门冬酰胺酶 菊欧氏杆菌[Erwinia chrysanthemi]对生育能力的研究。
14 临床研究
在研究1，一项单组，多中心，开放，安全性和临床药理学试验确定ERWINAZE的安全性和疗效。在ERWINAZE主要治疗方案(EMTP)得到另外安全性资料，一项延伸接入方案[见不良反应(6)]。研究1由于超敏性反应不能剂型接受培加帕酶纳入美国癌症研究所(NCI)-承办合作组ALL方案治疗患者。测量的主要结局是测定血清天门冬酰胺酶谷水平达到大于或等于0.1国际单位/mL患者的比例。血清天门冬酰胺酶故活性 ≥ 0.1国际单位/mL已被证实与天门冬酰胺耗竭(天门冬酰胺 < 0.4 μg/mL或3 μM)相关和与血清水平预测临床疗效。患者接受ERWINAZE 25,000国际单位/m2肌肉注射共2周(总共6剂)作为替代对他们原先治疗方案剩余培加帕酶的各个时间剂量。
被纳入研究1中的58例患者，其中48例根据在疗程1药代动力学样品的利用度被评价测量的主要结局。中位年龄为10岁(2至18岁)；59%为男性，78%为白人，10%为黑种/非裔美国人，5%为亚裔，和5%为西班裔或拉丁美洲裔。
研究1符合其主要结局测量证实大于50%患者在第三次给药后48或72小时达到预先指定的天冬酰胺酶谷活性水平 ≥ 0.1国际单位/mL。表3中展示对主要结局测量和对一种开拓性分析用较高截断值(血清天门冬酰胺酶谷活性水平 ≥ 0.4国际单位/mL)的结果[见临床药理学(12.3)]。
16 如何供应/贮存和处置
ERWINAZE是一种无菌，白色冻干粉在澄明3 mL玻璃小瓶中供应。每盒ERWINAZE (NDC 57902-249-05)含 5 小瓶。每单个小瓶(NDC 57902-249-01)含10,000国际单位天门冬酰胺酶 菊欧氏杆菌[Erwinia chrysanthemi]。
贮存未使用或打开小瓶和盒在36°F致46°F(2°C至8°C)。避光保存。不要使用超出小瓶上有效期ERWINAZE。
17 患者咨询资料
（1）指导患者对过敏反应风险。过敏反应症状的描述，包括过敏反应，和指导患者经受这类症状立即求医。
（2）指导患者对胰腺炎的风险和如经受腹痛立即求医。
（3）指导患者对高血糖和葡萄糖不能耐受的风险。建议患者如他们经受过量出汗或尿体积或频数任何增加时立即求医。
（4）指导患者对血栓形成和出血的风险和建议如他们经受头痛，手或脚肿胀，气短，和胸痛立即求医。
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