exenatide（依克那肽）是人工合成的Exendin-4，能明显改善2型糖尿病患者的血糖。Exendin-4是从美国亚利桑那州大沙漠的赫拉大毒晰（gila mon- ster）食用老鼠、鸟蛋和其他食物时分泌的一种激素中提取出来的39氨基酸肽，属肠促胰岛素类似物，有53%的氨基酸序列与哺乳动物胰高血糖素类肽-1（Glucagon like peptide-1，GLP-1）重叠，其调节血糖的能力与GLP-1相似。exenatide于2005年 4月获美国FDA批准上市，商品名为Byetta。
药理作用
exenatide的药理作用主要包括：增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌；抑制2型糖尿病患者不适当的胰高血糖素分泌；抑制餐后胃动力及分泌功能，延长胃排空；降低食欲，减少食物摄入；增加胰岛素分泌主基因表达，进而增加胰岛素生物合成；刺激β细胞增生，抑制β细胞凋亡，从而增加β细胞数量。
相关研究如下。
体内研究
Wang等用db/db小鼠作为2型糖尿病模型，分别腹膜内给予6周龄肥胖db/db小鼠（n＝10）exenatide和赋形剂1 nmol·kg-1，qd，共 14d，观察其空腹血糖、胰岛素水平、葡萄糖耐量以及β细胞数量变化情况。14d后，exenatide组小鼠空腹血糖为（6.1 1.0）mmol·L-1，与对照组相比，空腹血糖明显降低（P＜0.O1），血浆胰岛素浓度下降（P＜0.001），外周胰岛素敏感性不受影响。葡萄糖耐量有所改善（P＜0.05），β细胞数量在exenatide 组和对照组分别增殖（1.08±0.2）%和(0.47± 0.11)％（P＜0.05），β细胞凋亡量分别减少（0.37± 0.06）％和（1.20±0.21）％。
Park等腹膜内给予野生型小鼠exenatide 300 pmol·kg-1，qd，连续给药28 d，观察其a细胞数量变化。结果exenatide可2倍增加β细胞数量，在致命性糖尿病模型中，exenat记e不能阻止Irs2-/-小鼠渐增性的β细胞凋亡，但可通过增强残留胰岛的胰岛素分泌，推迟糖尿病进展3周。
Park等的试验中腹膜内给予8周龄雄性 db/db小鼠和db/m小鼠exenatide 1 nmol·kg-1，qd, 治疗8周，观察其对糖尿病肾病的作用。数据显示 db/db小鼠腹膜内糖耐量明显增强（P＜0.05），空腹血糖、糖化血红蛋白、肌酐浓度没有明显差异。肾组织学研究显示：N型胶原堆积和相关肾小球脂质堆积db/db小鼠中明显减少。结果表明，长期使用 exenatide，可通过改善db/db小鼠代谢异常，改善糖尿病肾病。
体外研究
Alarcon等分离出小鼠胰岛，体外给予小鼠胰岛大剂量葡萄糖（2.8～16.7 mmol·L-1），分别给予exenatide（10 nmol·L-1）和格列本脲（1 nmol·L-1），观察药物对前胰岛素原和胰岛素生物合成的影响。在1h测定时，exenatide和格列本脲组均不影响前胰岛素原表达，但是exenatide组在翻译水平上显著增加前胰岛素生物合成，在16 h 时，exenatide组仍能很好地维持胰岛素含量。结果表明，exenatide可通过翻译控制前胰岛素生物合成，维持胰岛素的贮存以及β细胞的分泌功能。
作用机制
exenatide的作用机制尚不完善，仍在积极研究中，目前确定机制如下。
Exendin-4是GLP-1受体激动剂，GLP-1受体属于7次跨膜配对受体G蛋白B族，其N末端胞外域（nGLP-1R）是配体结合域（LBD），Exendin-4的C 末端Trp盒可与nGLP-1R相互作用，从而增强Ex- endin-4与nGLP-1R的亲骸力。Exendin-4与 GLP-1受体结合后，激活腺苷酸环化酶（AC），进而激活依赖环磷腺昔（cyclic adenosine monophosphate， cAMP）的第二信使途径。除了短期增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌，持续地激活GLP-1受体也可增加胰岛素合成、β细胞增殖和新生。
另一方面，exenatide还可通过增加β细胞数量，从而促进胰岛素合成。Park等在一项最新研究中指出，胰岛素受体底物2（Irs2）是胰岛素／胰岛素样生长因子信号级联反应的分支，是β细胞代偿所必需的，在小鼠体内可促进β细胞复制、生存和执行功能，特别是在代谢性应激时，可预防小鼠患糖尿病。exenatide可增加人胰岛素和Min6细胞的 cAMP水平，这类细胞可促进Irs2的表达，进而增加β细胞数量。此外，exenatide可提高某些胰腺内分泌细胞中转录因子的表达，如胰腺十二指肠同源盒（PDX）-1/胰腺十二指肠同源盒（IDX）-1是胰腺内分泌细胞功能发育过程中所必需的，ex- enatide可能促进PDX-1表达，从而增加β细胞数量。
亦有人指出，exenatide可减少74%空腹小鼠的 Ghrelin水平（Ghrelin是一种有效的促进食欲和脂肪形成的激素），使空腹小鼠减少食物摄入和减少脂肪沉淀。exenatide抑制食物摄入的机制可能是通过GLP-1受体依赖的感觉传入途径，也可能是 exenatide通过血脑屏障到达小鼠的脑实质，与下丘脑和丘脑上的受体结合，进而发挥作用，延缓胃排空，增加饱腹感和降低体重。
药动学研究
在动物实验中，皮下注射exenatide的生物利用度为65%～75%。药物大部分在肾小球滤过，被蛋白水解降解，半衰期为2.4h，可持续作用 8h。在0.02～0.2μg·kg-1范围内，其降低餐后血糖波动作用呈剂量依赖性。建议初始剂量为5μg，皮下注射，bid，在早餐和晚餐前1h给药。
Bray指出,2型糖尿病患者皮下注射exenati- de后2.1 h达血药浓度峰值（Cmax），平均Cmax为211 pg·mL-1，药时曲线下面积（AUC）为1036 pg～h· mL-1，与剂量呈线性相关，但Cmax与剂量无明显相关性。单一皮下给药剂量的平均表观分布容积是 28.3L，终末半衰期是2.4 h。
Calara等分别给28例2型糖尿病患者不同部位（腹部、上臂、大腿）皮下注射exenatide 10 mg, 10 h后测量血浆exenatide浓度，用以评价exenatide 在不同部位皮下注射后的相对生物利用度是否相同。结果显示，上臂与大腿皮下注射的AUC比值为 0.93，大腿与腹部皮下注射的AUC比值为0.97，腹部皮下注射的Cmax值为220 pg·mL-1，上臂皮下注射的Cmax值为218 pg·mL-1，大腿皮下注射的Cmax值为 193 pg·mL-1。对于2型糖尿病患者，腹部、上臂、大腿皮下注射exenatide，可达到相似的生物利用度。
exenat记e大部分在肾小球滤过，肾脏是其代谢的主要场所。Linnebjerg等给予31例2型糖尿病患者单剂量皮下注射exenatide（5或8μg），将患者按肾功能不同分为4个等级，评价不同级别患者对该药的耐受情况。平均半衰期在正常受试者、轻度肾损伤（renal impairment, RI）、中度RI和终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）组分别为1.5， 2.1，3.2和6.0 h。轻中度RI组可广泛耐受exenati- de，而ESRD由于恶心和呕吐症状不能耐受。临床研究显示轻中度RI患者可充分耐受exenatide当前治疗剂量。然而，严重肾损伤或终末期肾病的患者不推荐使用exenatide。
临床试验
Edwards等给健康志愿者分别单剂量静脉输注exenatide（0.05 pmol·kg-1·min-1）和生理氯化钠溶液，观察其对血糖的影响。结果显示，exenatide可降低空腹血糖和餐后血糖波动[exenatide为(1.5士 0.3) mmol·L-1，生理氯化钠溶液为（2.2±0.3） mmol·l-1，P＜0.05]，胃排空延迟。在该项试验中，部分受试者出现恶心、低血糖、呕吐、腹泻等不良反应外，没有毒副作用报道，这些不良反应在停药后自行缓解或消失。
目前多个应用exenatide治疗2型糖尿病的n 期临床试验已经完成，可明显降低空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白Alc（HbAlc），以及增加Ⅰ，Ⅱ 期胰岛素分泌，有效治疗2型糖尿病，皮下注射的理想范围是0.05～0.2μg·kg-1。
Fehse等给予13例空腹2型糖尿病患者静脉输入单剂量胰岛素，开始30 min以50 ng·min-1滴注,30 min后按25 ng·min-1滴注，并设立对照组，观察exenatide对2型糖尿病患者Ⅰ，Ⅱ期胰岛素分泌的影响。结果显示，给予exenatide治疗的2型糖尿病受试者，在血糖升高后，其Ⅰ，Ⅱ期胰岛素分泌模型图与正常健康受试者相似，而接受生理氯化钠溶液对照治疗的患者则相反，说明短期给予exenatide 可使2型糖尿病患者在血糖浓度突然升高时，恢复胰岛素分泌，exenatide可增强2型糖尿病患者Ⅰ， Ⅱ期胰岛素分泌，从而适应静脉血糖波动。Ⅰ期胰岛素分泌缺乏的2型糖尿病患者可用exenatide 治疗。
Ⅲ期临床试验中，Ratner等对使用二甲双胍治疗的92例2型糖尿病患者给予exenatide 82周长效治疗，观察其对HbAlc和体重的影响。结果表明，exenatide使该受试对象HbAlc从基线-(1.0± 0.1)%水平减少至-(1.3±0.1)%,治疗30周和 82周的患者HbAlc≤7%的百分数分别为46%和 59%,82周后exenatide可使体重从基线-（3.0± 0.6）kg进行性减少（5.3±0.8）kg, Hinnen等对接受二甲双胍或磺酰脲类及复合用药的2型糖尿病患者进行双盲、安慰剂对照试验，皮下注射exenatide 10μg, bid,连续30周。结果与对照组相比exenati- de组患者的HbAlc可从基线水平降低0.8%～ 0.9%，体重平均降低1.6～2.8 kg（P＜0.05），空腹血糖和餐后血糖也显著降低。继续给药至82周， HbAlc可持续降低（1.1±0.1）%,48%的患者 HbA1c≤7%，血糖得到持久控制，体重也持续降低 (4.4±0.3)kg。少部分患者出现轻、中度恶心，全部受试者均耐受。患者持续使用exenatide治疗3 年，其血糖水平仍能达到治疗30周时的效果，体重也进行性减轻，几乎全部患者都可耐受。Hinnen 等进一步研究exenatide是否可作为甘精胰岛素的替代品，将2型糖尿病患者随机分为exenatide组和甘精胰岛素组，皮下注射，exenatide，bid，甘精胰岛素,qd，连续26周。结果两组患者HbA1c均可降低 1.1%，但exenatide组患者体重平均降低2.3 kg,而甘精胰岛素组患者体重平均增加1.8 kg, exenatide 组患者夜间低血糖发生率降低，而甘精胰岛素组患者日间低血糖发生率增加。Heine等对551例2 型糖尿病门诊患者也做了同样的研究，其结果与此相似。
Linnebjerg等还研究了exenatide的注射时间对2型糖尿病患者标准餐餐后exenatide药效学的影响。研究人员给予18例2型糖尿病患者皮下注射安慰剂（-15 min）或10μg exenatide（-60，-15， 0，+30，+60 min），连续6d。与安慰剂组相比，ex- enatide在餐前60 min，15 min以及进餐同时给药，其餐后葡萄糖浓度最高点显著降低（P＜0.0001）。餐后 30 min给予exenatide，可造成葡萄糖降低小高峰，在一些患者可导致暂时性葡萄糖浓度降低。在餐前给药，血浆胰岛素浓度高峰明显降低（P＜0.05），而餐后给药则呈现胰岛素高峰增高的趋势。说明餐前或进餐时给予exenatide与餐后给予exenatide相比，可更有效地降低血糖浓度。
此外，exenatide不是胰岛素的替代物，突然终止胰岛素而使用exenatide，可能引起高血糖症。
药物不良反应
本品耐受性好，无心血管、肝脏、肾脏不良反应，血脂无异常，无心率、血压或心电图异常。43% 患者会出现exenatide抗体，但这种抗体滴度很低（1/125）且无生物学相关性，出现不良反应多为轻度和中度，恶心为最常见的与剂量相关的不良反应。恶心症状（43.5%）在最初的8周治疗中最普遍，随着治疗的继续，恶心症状逐渐减轻，＞10% 的患者出现低血糖（19.6%）、腹泻（12.8%）和呕吐（12.8%），此外，本品可引起头晕、头痛、食欲减退、体重减轻等，但无须因此调整剂量。
exenatide与二甲双胍联合使用，除患者本身 HbAlc很低以外，很少有低血糖的危险。exenatide 与磺酰脲类药物合用时，可使低血糖的发生风险出现剂量依赖性增加。最新研究表明，低血糖可能是由于exenatide改善高血糖作用与非葡萄糖依赖的磺酰脲类药物治疗相叠加的结果，减少磺酰脲类的剂量可降低最初使用exenatide治疗的患者发生低血糖的危险。
结论
综上，糖尿病动物模型和临床研究为exenatide 治疗2型糖尿病提供了理论支持。exenatide以其独特的药理作用，如延缓胃排空、增加Ⅰ，Ⅱ期胰岛素分泌、刺激β细胞增生、降低HbA1c水平等，成为治疗2型糖尿病的新亮点。本品也可作为二甲双胍、磺酰脲类或二者联合治疗未控制高血糖的2型糖尿病患者的辅助用药。相信在不久的将来， exenatide会成为治疗2型糖尿病的新手段。