早泄（premature ejaculation, PE）是最常见的男性性功能障碍，发病率在30%左右，目前还没有统一的定义和诊断标准，文献报道有几个单变量或多变量的操作定义。Masters和Johnson认为PE是指使性功能正常的女性至少在50%的正常性交中得不到满足。Kaplan认为PE主要是随意控制射精的时间问题。2004年美国泌尿协会在PE的治疗指导原则提出：“射精发生在希望之前，或在插入前后很快射精，导致性活动的双方之一或双方苦闷”。美国精神病诊断和统计手册第四版（DSM-Ⅳ）定义为在最小的性刺激前出现持续的或反复发生的射精，或者在插入后很快射精，其发生在希望之前，导致明显的苦闷和人际关系障碍。这些定义的提出都是基于专家的协商，而不是基于研究论证，是专家性的而不是论证性的。由于缺乏时间判断终点，明显阻碍了PE的临床、流行病学和药物治疗的研究。1994年Waldinger等引入阴道内射精潜伏时间（IELT），即从开始插入到开始射精的时间，认为PE的定义应采用适当对照研究的IELT作断点。由于目前还没有规范资料和支持性理论提供合理的IELT断点，因而，定义PE的IELT范围较广，在1～7 min。
多国男性的秒表研究发现IELT存在生物学差异，IELT分布曲线存在有绝对的概率分布不对称，平均为5.4 min（0.55～44.1 min），提出IELT＜1 min定义为PE，IELT在 1.0～1.5 min定义为可能性PE，同时PE的严重程度应由性和心理障碍有关的心理研究确定。这个定义的优点是采用了医学研究中可接受的IELT作断点，排除了社会背景的干扰，且不再把心理因素作为诊断的必要内容，但心理负担可作为 PE严重程度的考察指标。
长期以来，PE被认为是心理障碍，因而，多采用心理疏导和行为治疗，却没有临床的对照研究和证据的支持。从20世纪40年代开始应用如局麻等药物治疗，特别是近十几年来抗忧郁药5-羟色胺再摄取抑制剂（SSIRs）具有延迟射精的不良反应，用于治疗PE显示出很好的临床效果，为PE的药物治疗开创了新局面。临床试验反复证明，三环类抗忧郁药氯米帕明和SSRIs能明显延长PE患者的射精潜伏时间，表现出对PE治疗的有效性和良好的耐受性。荟萃分析表明，安慰剂IELT平均增加 1.4倍（95% Cl, 1.2～1.7），每日服用SSRIs和氯米帕明按IELT增加的平均倍数排列：帕罗西汀8.8倍 (95%CI,5.9～13.2）、氯米帕明4.6倍（95% CI, 3.0～7.4）、舍曲林4.1倍（95% CI,2.6～7.0）和氟罗西汀3.9倍（95% CI，3.0～5.4）。总体上讲，每日服用SSRIs和氯米帕明可使IELT增加2.6～13.2 倍，其中帕罗西汀延迟射精的作用最强，氟伏沙明的作用与安慰剂没有明显差异。不同的SSRIs 延迟射精的作用强度不同的原因不明。每日服用帕罗西汀20～40 mg,氯米帕明10～50 mg,舍曲林 50～100 mg,氟罗西汀20～40 mg和西酞普兰20～ 40 mg延迟射精的作用要在用药几天后呈现，而临床资料显示作用强度在1一3周后逐渐增加。需时服用帕罗西汀仅增加IELTl.4倍。达泊西汀是一个新型的SSRI,具有吸收快，Tmax和t1/2短，排泄快的药动学特征，使其发展成为需时服用治疗PE 的药物。
1 化学和药理学特性
盐酸达泊西汀的化学名为｛（+）-（S）-N,N-二甲基-（α）-[2（萘氧基）乙基]苯丙胺盐酸盐}，为水溶性的白色至灰白色的粉末，相对分子质量为 341.88, pKa为8.6，生理条件下呈离子状态，有利于快速全身分布。达泊西汀的化学结构与氟西汀相似，且与SSRI和氯米帕明有相似的药理作用，但它是惟一不含有卤素原子的SSRI，含有萘基，这些结构特点可能是达帕西汀汀药动学特性所在。达泊西汀的化学结构式见图1。
射精是CNS与脊神经构成的高级互联网，是由感受器、运动中枢神经和脊神经组成的反射活动。研究表明，中枢神经递质5-HT和多巴胺以及它们的受体对射精调节起到重要的作用。5-HT由脑干中的旁巨细胞核（nPGi）下行至腰骶运动核对射精产生强烈的抑制作用，nPGi是中枢射精的关键核。5-HT1BB受体和5-HT2C受体的兴奋与5- HT1A受体的抑制均可产生延迟射精的作用。 Waldinger等认为PE是IELT存在生物学个体差异的神经生物学现象，与遗传和5-HT中枢神经递质数量及特定的5-HT受体紊乱有关，5-HT神经递质的浓度降低和5-HT1A受体兴奋性提高或5- HT2C受体的兴奋性降低均可促使射精。SSRIs通过抑制突触前膜5-HT的再摄取部位，增加突触间隙 5-HT的浓度，激活突触后膜5-HT2C和5 -HT, A受体，提高射精阈值，发挥延迟射精的作用。达泊西汀通过抑制5-HT转运体，能有效地抑制5-HT再摄取，提高突触间隙5-HT的浓度。研究表明，达泊西汀中枢抑制射精反射，巨细胞外侧核是必需的脑结构。达泊西汀高浓度时，可抑制单胺蛋白转运系统，对多巴胺的再摄取也有抑制作用。达泊西汀可增加阴部运动神经元反射的潜伏时间。
2 药动学
达泊西汀吸收快，能快速达有效的血药浓度，达峰时间1.4～2.0 h，单剂量达泊西汀30和60 mg的血峰浓度分别为297和498 ng·mL-1，呈剂量相关性。分布容积为2.1 L·kg-1，组织分布广，神经组织的药物浓度与血药浓度接近；绝对生物利用度为42%；蛋白结合率为99%。其经多种途径（CYP450，FMOI）代谢，代谢产物多达40种左右，主要代谢产物为去甲基达泊西汀和达泊西汀-N氧化物。达泊西汀排泄快，单剂量的达泊西汀的血药浓度24 h降至峰浓度的5%左右，其排泄分两相，初始相t1/2约为1.4h，终末相t1/2约为20 h。连续用药4d 达到稳态血药浓度，有轻度蓄积（约1.5倍）。达泊西汀的药动学特征显示为剂量相关性和时间不变性，同时不受多剂量的影响，其主要代谢产物也同样不受多剂量的影响。研究表明，年轻人和老年人的Cmax和AUC相似，食物可降低达泊西汀的吸收速率，其Cmax减少11％（398对443 ng·mL-1）， Tmax延长30 min，但AUC不受影响。
3 临床试验
3.1 Ⅱ期临床试验
Ⅱ期临床试验采用多中心、双盲、随机、对照和交叉试验研究评价达泊西汀 60 mg,100 mg和安慰剂治疗PE的有效性和安全性。研究对166例（年龄18一65岁，IELT＜2 min, 平均1.01 min，单一固定的异性伴侣＞6个月）参试者，分为3组，在性活动前1～3h分别服用达泊西汀60，100 mg和安慰剂，由性伴侣用秒表测定IELT。有130例完成试验，结果表明，所有剂量的达泊西汀与安慰剂相比，IELT明显增加（P＜0.000 1）。试验前平均IELT为1.01 min，试验终点100 mg,60 mg和安慰剂组的IE LT分别为3.20，2.94和2.05 min，且首剂有效，2个用药组与安慰剂组相比P＜0.0001。主要不良反应恶心的发生率分别为5.6%，16.1% 和0.7%。在10例因不良反应退出试验中，有9例是100 mg组，因而，在Ⅲ期临床试验中采用达泊西汀的最大剂量是 60 mgo
3.2 Ⅲ期临床试验
Ⅲ期临床试验是为验证需时服用达泊西汀对中重度PE患者的有效性和安全性。在全美121个试验点进行2个为期12周的多中心、随机、双盲、对照平衡试验，2614例中服用安慰剂（n＝870）、达泊西汀30 mg（n＝874）和60 mg （n＝870），在性活动前1～3h服药，主要终点用秒表测定IELT。完成试验的人数安慰剂组627例，30 mg组为676例和60 mg组为610例。结果表明，与安慰剂相比，所有剂量的达泊西汀均显著延长IELT （P＜0.000 1），且首剂有效。试验前安慰剂30 mg 和60 mg组的IELT分别为（0.90±0.47），（0.92± 0.50）和（0.9±0.48）min, 12周后终点分别为（1.75±2.21），（2.78±3.48）和（3.32±3.68）min。因而，需时服用达泊西汀30和60 mg对中重度的 PE患者是有效的，且具有良好的耐受性。主要不良反应为恶心和头痛。
3.3 与帕罗西汀比较性试验
在比较帕罗西汀和达泊西汀治疗PE的有效性和安全性的试验中，参试者随机分成达泊西汀60 mg(n=115)、帕罗西汀20 mg（n＝113）和对照组（n＝112），共12周，每2 周评价1次。结果显示，达泊西汀、帕罗西汀和对照组的IELT由治疗前的38,31和34 s增加至179, 370和55 s；勃起国际指数（1IEF）分别由10,11和 11增加至14，17和12；每周平均性交频率由1.4, 1.3和1.3增加至2.2,2.5和1.4;而不良反应的发生率前两组明显高于对照组，表明达泊西汀和帕罗西汀对PE患者的疗效显著优于对照组；帕罗西汀在改善IELT和性活动的满足感上优于达泊西汀，2 药均有良好的耐受性。动物研究结果显示，需时服用达泊西汀和帕罗西汀能够调节麻醉鼠的射精反射，达泊西汀比帕罗西汀更有效。这一研究支持需时服用达泊西汀治疗PE的有效性。
3.4 其他临床研究和分析
在一项长期（1年）临床研究结果显示，需时服用达泊西汀60 mg，能显著提升PE患者的性满足程度、延长射精控制时间和改善症状的严重程度。进一步分析表明，达泊西汀对终生PE和继发PE有相同的治疗效果；且治疗前IELT值越小，效果越明显，治疗前IELT值＜0.5 min，在0.5～1 min和1～2 min之间，治疗后IELT 值可分别增加6.8，4.4和3.2倍。
4 药物不良反应
达泊西汀常见的不良反应为恶心、腹泻、头晕和头痛。在uI期临床试验中，恶心发生率最高，在60 mg组达20%，有10%的患者中断试验，头晕为 6.2%，腹泻为6.8%。单剂量30 mg和60 mg的不良反应发生率分别为26.2%和40.5%，多剂量分别为45.2%和40.5%，腹泻、恶心和头晕的出现dl比 d9常见，d5的不良反应发生率与单剂量相似，多数是轻中度的不良反应。没有发现心血管系统、肝脏和血液系统等严重不良事件。
5 药物相互作用
目前还没有有关达泊西汀与其他药物的相互作用的报道。在达泊西汀与磷酸二醋酶抑制剂泰达那非和西地那非，以及乙醇的药动学的研究中，尽管西地那非（100 mg）使达泊西汀的AUC增加 22%，但没有临床意义；而乙醇与达泊西汀间没有明显的药动学相互作用。
6 结论
虽然FDA尚未批准ALZA公司于2004年12月申请达泊西汀用于治疗PE的报告，然而，本品极有可能在今后的几年内成为改善男性PE的第一个新药。