——FDA批准尼替西农胶囊(nitisinone)治疗酪氨酸血症

FDA批准Orphan 制药公司的Orfadin（Nitisinone）胶囊用于Ⅰ型遗传性酪氨酸血症（HT-1）。

HT-1是一种罕见的儿科疾病，由于基因异常导致代谢紊乱，机体不能分解酪氨酸。患有这种病的儿童如果不进行肝移植，多于20岁前死于肝衰竭和肝癌。

这种药物于1995年5月由“孤儿产品开发机构”设计开发，属于 “孤儿药品”的 一种。“孤儿药品”是一系列用于罕见疾病的药品。在美国HT-1患儿估计少于100人。

服用Orfadin胶囊的同时还需严格限制饮食中的酪氨酸和苯丙氨酸。

批准此药的基础是一项在25个国家的87家医院进行的开放研究。试验数据来自180余名被诊断为HT-1的患儿，这些患儿的平均年龄是9个月。研究结果表明，Orfadin胶囊使年龄在2个月内被诊断为HT-1的患儿中88%能够生存4年。而过去的治疗，主要是饮食控制，只能使29%的患儿生存4年。

在临床试验中，有一过性血小板减少和白细胞减少的报告。

Nitisinone是4-羟苯基-丙酮酸二氧合酶的竞争性抑制剂。通过抑制酪氨酸的分解代谢，Nitisinone阻止代谢中产物的沉积。

商品名
Orfadin
研发与上市厂商
瑞典Swedish Orphan公司研制开发，2002年4月首次在美国上市。
适应证
本品适用于罕见儿科1型遗传性酪氨酸血症 (HT-1) 的治疗。作为酪氨酸和苯丙氨酸饮食限制的辅助用药。
药理

本品是羟苯丙酮酸二氧酶的竞争性抑制剂，该酶在酪氨酸分解代谢途径中可上调延胡索酰乙酰乙酸酶(FAH)。通过抑制HT-1患者酪氨酸的正常代谢，本品可预防代谢中间体马来酰乙酰乙酸盐和延胡索酰乙酰乙酸盐的累积。在HT-1患者中，这些代谢中间体被转换成毒性代谢物琥珀酰丙酮和琥珀酰乙酰乙酸盐，造成肝、肾毒性。琥珀酰丙酮还可抑制卟啉合成途径，导致5-氨基酮戊酸盐积累。作为羟苯丙酮酸二氧酶抑制剂，推测受本品影响的生化学参数包括尿琥珀酰丙酮、血浆琥珀酰丙酮和胆色素原 (PBG) 合酶的活性。
大鼠口服本品生物利用度在90%以上，且分布于各器官中，特别是在肝脏和肾脏，在这2个脏器中放射活性保持至给药后7天。在大鼠体内，本品经生物转换后经尿液排泄。

在19～39岁 (中位数32岁) 的健康男性志愿者中进行了本品单一剂量的药动学研究。以胶囊或液体制剂形式给予本品1mg/kg，血药浓度达峰时间分别为：胶囊制剂3小时，液体制剂15分钟。以药时曲线下面积和最大血药浓度分析，胶囊和液体制剂是生物等效的。平均终末半衰期为54小时。
临床评价

生化学作用

在25个国家的87家医院进行了一项开放性研究，为期6年以上，有207例HT-1患者参与，患者年龄中位数为9个月 (刚出生至21.7岁)。大多数患者 (87%) 的血浆琥珀酰丙酮水平减低到参照水平 (可检测水平) 以下，正常化时间的中位数为3.9个月；180例患者的PBG合酶活性增加到参照水平 (可检测水平) 内，正常化时间的中位数为0.3个月，这些参数的变化与治疗前相比具统计学意义 (P<0.001)。

对总体存活率的影响

数据显示，2个月以下单用饮食限制方法治疗的HT-1患者，2和4年的存活率均为29%。而本研究中，2个月以下接受饮食限制和本品治疗的患者，2和4年的存活率均为88%；6个月以下单用饮食限制方法治疗的HT-1患者，2和4年存活率分别为74%和60%，而本研究中，6个月以下接受饮食限制和本品治疗的HT-1患者的相应存活率均为94%。

不良反应

在用本品治疗的207例HT-1患者中，最常见的不良反应涉及肝胆系统 (肝肿瘤8%，肝功能衰竭7%)、视觉系统 (结膜炎2%，角膜混浊2%，畏光2%，眼睑炎1%，眼痛1%，白内障1%)、血液和淋巴系统(血小板减少3%，粒细胞减少3%，鼻衄1%)、皮肤系统(瘙痒1%，剥落性皮炎1%，斑丘疹1%，脱发1%)。
其他低于1%的不良反应包括死亡、癫痫、脑肿瘤、头痛、运动过度、紫绀、腹痛、腹泻、胃肠炎、消化道出血、牙齿变色、肝酶水平升高、肝功能障碍、肝肿大、脱水、低血糖、口渴、感染、败血症、支气管炎、呼吸衰竭、病理性骨折、停经、神经质和嗜睡。

注意事项

未适当限制酪氨酸和苯丙氨酸的摄入可导致血浆酪氨酸水平升高。血浆酪氨酸水平必须保持低于500mmol/L，以避免对眼 (角膜溃疡、角膜混浊、角膜炎、结膜炎、眼痛和畏光)、皮肤 (足底和手掌痛性过度角化) 和神经系统 (不同程度的智力低下和发育迟缓)的毒性作用。对于大多数患者，眼部症状是暂时的，持续不超过1周。有6例患者发病延续16～672天。本品治疗期间需进行眼科检查，如有不良反应症状出现，需立即检查血浆酪氨酸浓度。如果血浆酪氨酸水平超过500mmol/L，须采取更为严格的饮食限制。本品的剂量需进行调整以降低血浆酪氨酸浓度。<br>
在用本品和饮食限制治疗的患者中观察到发生一过性血小板减少(3%)、粒细胞减少 (3%) 或两者同时发生 (1.5%)，其中1例发生这2种不良反应的患者在本品剂量从2mg/kg减少至1mg/kg后症状改善，另1例血小板减少的患者停药2周，血小板计数在其后的3个月里继续下降，5个月后逐渐恢复正常，其余患者的血小板和粒细胞计数在未改变本品剂量的情况下均逐渐正常化。此外，未见因这2种不良反应而发生感染或出血。本品治疗期间建议常规监测血小板和粒细胞计数。另外，还应常规监测肝功能。

用量与用法

本品的用量需个体化。推荐的起始剂量为一日1mg/kg，分早、晚2次在就餐前至少1小时给药。
先天性代谢缺陷儿童需由专业营养师设计低蛋白饮食。对于幼童，可在服药前将胶囊打开，将内含物混合于少量水、配方饮料或苹果酱中。
本品治疗必须使卟啉代谢正常化。如果治疗1个月内生化参数 (尿琥珀酰丙酮) 未正常化，剂量可增加至一日1.5mg/kg。而血浆琥珀酰丙酮要在治疗后3个月才会恢复正常。在治疗开始时和急性发作时，必须更为密切地监测各生化参数。特别是对于婴儿，一旦肝功能改善，剂量可增大至一日2mg/kg，这一剂量被认为是所有患者的最大剂量。

制剂
白色不透明的硬胶囊口服制剂，有2、5和10mg三种规格

Orfadin (nitisinone)
Company: Orphan Pharmaceuticals
Approval Status: Approved January 2002
Treatment for: Hereditary tyrosinemia type I
Areas: Gastroenterology; Pediatrics/Neonatology

General Information
The FDA has approved Orfadin (nitisinone) capsules for the treatment of hereditary tyrosinemia type I (HT-1), a rare pediatric disease. HT-1 is a genetic metabolic disorder that results from an inability to break down the amino acid tyrosine. Because of resulting liver failure and liver cancer, children with HT-1 rarely survive into their twenties without a liver transplant.

Orfadin was designated an Orphan Drug in May 1995 by the Office for Orphan Product Development. Orphan products are developed to treat rare diseases - there are less than 100 children in the United States with HT-1.

Orfadin capsules are to be used in conjunction with a diet restricted in tyrosine and phenylalanine.

Clinical Results
Orfadin was evaluated in an open-label study conducted at 87 hospitals in 25 countries. Data was obtained from over 180 subjects with a diagnosis of HT-1, with a median age at enrollment of nine months. Results showed that Orfadin treatment resulted in a four-year survival probability of 88% for children under two months of age at the time of HT-1 diagnosis (subjects also received dietary restrictions). In contrast, historical controls showed that children presenting with HT-1 under two months of age who only received dietary restrictions had a survival rate of 29%.

Side Effects
In clinical testing with Orfadin, transient thrombocytopenia (decreased number of platelets) and leukopenia (decreased number of white blood cells) were reported.

Mechanism of Action
Nitisinone is a competitive inhibitor of 4-hydroxyphenyl-pyruvate dioxygenase, an enzyme upstream of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH) in the tyrosine catabolic pathway. By inhibiting the normal catabolism of tyrosine in patients with HT-1, nitisinone prevents the accumulation of the catabolic intermediates maleylacetoacetate and fumarylacetoacetate. In patients with HT-1, these catabolic intermediates are converted to the toxic metabolites succinylacetone and succinylacetoacetate, which are responsible for the observed liver and kidney toxicity. Succinylacetone can also inhibit the porphyrin synthesis pathway leading to the accumulation of 5-aminolevulinate, a neurotoxin responsible for the porphyric crises characteristic of HT-1. (from Orfadin Prescribing Information)

Additional Information
For additional information on Orfadin, please visit Orphan Pharmaceuticals

FDA批准治疗罕见儿童肝病的新药Orfadin胶囊

据报道，FDA通知位于斯德哥尔摩的瑞典Orphan international AB公司，批准该公司的Orfadin胶囊——一种罕见病用药——作为治疗先天性I型酪氨酸血症（HTI）时，对苯丙氨酸和酪氨酸进行饮食控制时的附加剂。这种产品在1995年5月 16日被FDA授予罕见病用药。先天性I型酪氨酸血症是一种罕见的遗传性代谢性病症，其特征是患者体内缺乏能够分解酪氨酸的酶。这种病症最常见的形式是急性 I型酪氨酸血症,如果不能治愈，在新生儿刚出生的第一年会有致命的危险。这种病还有一种慢性和次慢性的形式，表现为病程较长，如果得不到治愈，同样有致命危险。Orfadin胶囊（nitisinone）没有已知的禁忌症。如果不能充分地限制对酪氨酸和苯丙氨酸的吸收，就会造成血浆中的酪氨酸水平升高，导致对皮肤、眼睛，及神经系统的毒害作用。临床实验中，用Orfadin进行治疗和饮食控制的病人，能产生暂时性的血小板减少症（3%）和白细胞减少症（3%）或者两者同时发生（1.5%）。在治疗时，血小板和白细胞数量要有规律地进行监控。由于治疗时已发生了肝肿瘤和肝衰竭，因此建议治疗时要通过成像术和实验室检测进行有规律的肝监控，这其中也包括对血清的α-胎儿球蛋白的监控。
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原产地英文商品名:
ORFADIN 5mg/Cap 60Caps/bottle
原产地英文药品名:
NITISINONE
中文参考商品译名:
欧佛定 5毫克/胶囊 60胶囊/瓶
中文参考药品译名:
尼替西农
生产厂家中文参考译名:
RARE DIS
生产厂家英文名:
RARE DIS
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原产地英文商品名:
ORFADIN 10mg/Cap 60Caps/bottle
原产地英文药品名:
NITISINONE
中文参考商品译名:
欧佛定 10毫克/胶囊 60胶囊/瓶
中文参考药品译名:
尼替西农
生产厂家中文参考译名:
RARE DIS
生产厂家英文名:
RARE DIS