美国FDA批准拜BioMarin Pharmaceutical公司的二盐酸沙丙蝶呤片（sapropterin dihydrochloride,Kuvan）上市治疗苯丙酮尿症.本品是首个获准治疗苯丙酮尿症（PKU）的专一性治疗药,其上市对PKU患者及其家属和BioMarin Pharmaceutical公司都是一重要的里程碑。

在临床研究中，二盐酸沙丙蝶呤显示有助于控制PKU患者的苯丙氨酸血浓度。本品适用于降低由与PKU相关的四氢生物蝶呤引起的高苯丙氨酸血症患者的苯丙氨酸血浓度，治疗期间需限苯丙氨酸饮食。为确定Kuvan的疗效，推荐初始剂量为二盐酸沙丙蝶呤一日1次10 mg/（kg·日），服用1月。若无效，药物剂量增至一日1次20 mg/（kg·日），服用1月；剂量可在5～20 mg/（kg·日）范围内调节。

二盐酸沙丙蝶呤系一合成的6R-BH4（四氢生物蝶呤），一种与苯丙氨酸羟化酶（PAH）结合代谢苯丙氨酸自然存在的辅酶。BioMarin Pharmaceutical公司和默克雪兰诺（Merck Serono）公司预测，Kuvan可用于治疗全球发达国家估计已诊断出约5万PKU患者的30%～50%。

二盐酸沙丙蝶呤片（sapropterin dihydrochloride,商品名：Kuvan）完整处方

[附件:/uploadfile/article/uploadfile/201010/20101002085413649.pdf]

Generic Name for KUVAN
Sapropterin dihydrochloride 100mg; tabs.

Legal Classification:
Rx

Pharmacological Class for KUVAN
Enzyme cofactor (BH4).

Manufacturer of KUVAN
BioMarin Pharmaceuticals

Indications for KUVAN
In conjunction with a phenylalanine (Phe)-restricted diet: To reduce blood Phe levels in hyperphenylalaninemia (HPA) in responsive phenylketonuria (PKU).

Adults and Children:
<4 years: consult manufacturer. ≥4 years: Take with food. Dissolve tablet in 4–8oz water or apple juice (may crush tab) and drink within 15 minutes (tablet may not completely dissolve). Initially 10mg/kg once daily; if inadequate response may increase to 20mg/kg once daily; if inadequate response after 1 month, discontinue. Usual range 5–20mg/kg per day; adjust based on blood Phe levels.

Warnings/Precautions for KUVAN
Monitor blood levels of Phe after 1 week to assess effect, then periodically. Maintain Phe-restricted diet. Hepatic or renal impairment. Pregnancy (Cat.C). Nursing mothers: not recommended.

Interactions for KUVAN
Caution with drugs that can inhibit folate metabolism (eg, methotrexate), PDE-5 inhibitors (eg, sildenafil, tadalafil, vardenafil), other nitric oxide donors, levodopa.

Adverse Reactions for KUVAN
Headache, GI upset, upper respiratory infection/symptoms, throat pain, cough, fever, contusion, abdominal pain, rash; others (see literature).

How is KUVAN supplied?
Tabs—120

Kuvan/Phenoptin—治疗PKU的BH4口服活性制剂
 
PKU和轻度高苯丙氨酸血症是由于苯丙氨酸羟化酶缺陷而导致的遗传病。如果在饮食中不限制苯丙氨酸的摄入将导致智力的损害。Kuvan是一种口服的制剂，一种在BH4（苯丙氨酸羟化酶的辅助因子，辅酶）基础上人工合成的，它已经获得了治疗PKU的罕用药身份和快通道指定。临床二期和三期实验数据证明Kuvan对于所选患者的治疗是安全和有效的，这些患者对BH4负荷反应的高苯丙氨酸血症和轻到适度的PKU患者。根据这些临床数据分析，BioMarin制药公司估计对于大约5万患者中30-50%的人来说Kuvan是一种潜在的治疗选择。

首个苯丙酮尿症新药二盐酸沙丙蝶呤上市

二盐酸沙丙蝶呤—首个高苯丙氨酸血症治疗药，二盐酸沙丙蝶呤是首个获准用于治疗四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症或苯丙酮尿症(PKU)患者的高苯丙氨酸血症(HPA)的罕用药，于2008年12月9日获得欧盟上市批准，预计于2009年上半年在欧洲开始上市。

2008年12月9日，MerckKGaA公司及其分公司MerckSerono宣布欧盟委员会已批准二盐酸沙丙蝶呤(Kuvan)上市，用于治疗四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症或苯丙酮尿症(PKU)患者的高苯丙氨酸血症(HPA)。

二盐酸沙丙蝶呤是首个获准用于治疗HPA的罕用药，本品在欧盟将获得为期10年的专利保护。预计本品将于2009年上半年在欧洲开始上市。

二盐酸沙丙蝶呤最常见的不良反应有头痛、流涕、鼻塞、腹泻、呕吐、咽痛、咳嗽、腹痛、苯丙氨酸血浓度低。这些不良反应的严重程度一般为轻微至中等程度，且为一过性的。

【药动学】在健康受试者中进行的研究比较了二盐酸沙丙蝶呤片在溶于水或橙汁以及禁食条件下服用的吸收情况。结果显示，受试者进食高脂或高热量食物后服用溶于水的Kuvan，Cmax增加84％，AUC增加87％。在对Kuvan进行的临床实验中，受试者均于清晨服用溶解后的片剂，而不考虑其饮食情况。该药在PKU患者体内的平均半衰期为6.7h，而在健康受试者中则为3．0—5．3h。

【临床研究】有4项临床研究考察了苯丙酮尿症(PKU)患者服用二盐酸沙丙蝶呤的有效性和安全性。第1项研究为对489名8—48岁的PKU患者进行的多中心、开标记、非对照试验。试验前，PKU患者的血清Phe水平高于450μmol／L，且不禁食含Phe的食物，所有受试患者连续8天服用Kuvan[10mg／(kg·d)]；与给药前相比，血清Phe水平降低30％以上视为对该治疗有响应。结果，第8天时，有96名患者的Phe水平达到响应值，响应率为20％。

在经过停药间隔期后，进行了为期6周的第2项研究，该多中心、双盲、安慰剂对照研究选取了第1项研究中对Kuvan治疗有响应的88名患者，并将其随机分为两组：Kuvan[10mg／(kg·d)]组(n=41)和安慰剂组(n=47)。治疗前，两组患的血清Phe水平分别为(843±300)和(888±323)μmol／L；在治疗的第6周，Kuvan组血清Phe水平降为(607±377)μmol／L，而安慰剂组反升至(891±348)tmaol／L，两组平均变化值分别为-239和6μmol／L，有显著性差异。

第3项研究则是前两项研究的扩展试验，为期6周。该试验选取了在第1项研究中对Kuvan治疗有响应并完成第2项研究的8o名患者，对Kuvan的3个剂量进行调整，即前两周的剂量为5mg／(kg·d)，第3、4周为20mg／(kg·d)，第5,6周则为10mg／(kg·d)。每2周测定1次血清Phe值。治疗前，受试患者血清Phe水平为(844±398)μmol／L，而每个剂量组治疗2周后患者血清Phe水平分别为(744±384)、(640±382)和(581±399)μmol／L。

第4项研究为对90名年龄为4-12岁的PKU儿童患者进行的多中心、开标记试验，这些患者均禁食含Phe的食物，且血清Phe水平低于480tmaol／L，连续8天给予Kuvan[20mg／(kg·d)]治疗。与给药前相比，血清Phe水平降低30％以上视为对该治疗有响应。结果，第8天有5O名患者的Phe水平达到响应值，响应率为56％。

苯丙酮尿症

中文名称：苯丙酮尿症

英文名称：phenylketonuria;PKU

定义：由于缺乏苯丙氨酸羟化酶不能生成酪氨酸，大量苯丙氨酸脱氨后生成苯丙酮酸，随尿排出而患病，儿童患者可出现先天性痴呆。
苯丙酮尿症（phenylketonurics; PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。临床主要表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。本病属常染色体隐性遗传。其发病率随种族而异，美国约为1/14000，日本1/60000，我国1/16500。

目录

疾病描述
症状体征
疾病病因
病理生理
诊断检查
检查化验
治疗方案
疾病预防

苯丙酮尿症

苯丙酮尿症疾病描述
苯丙酮尿症是先天代谢性疾病的一种，为常染色体隐性遗传，由于染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸(PA)代谢障碍所致，引起中枢神经系统的损伤。神经系统异常体征不多见，可有脑小畸形，肌张力增高，步态异常，腱反射亢进，手部细微震颤，肢体重复动作等。由于黑色素缺乏，患儿常表现为头发黄、皮肤和虹膜色浅黑色素的缺乏使患者更容易受到太阳光中紫外线的伤害，因此患者应尽量减少阳光照射的机会，减少白天的户外活动。患儿尿液中常有令人不快的鼠尿味。同时，患儿易合并有湿疹、呕吐、腹泻等。低苯丙氨酸饮食疗法是目前治疗经典型PKU的惟一方法，治疗的目的是预防脑损伤。对于非典型苯丙酮尿症的治疗除了饮食治疗以外，还应补充多种神经介质，如BH4、多巴、5-羟色胺、叶酸等。
苯丙酮尿症症状体征
出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在3—6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显。
 　　
1、神经系统 　　

早期可有神经行为异常，如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡、少数呈现肌张力增高，腱反射亢进，出现惊厥（约25％），继之智能发育落后日渐明显，80％有脑电图异常。BH4缺乏型的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低、嗜睡、惊厥，如不经治疗，常在幼儿期死亡。 　　
2、 外貌 　　
因黑色素合成不足，在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。皮肤干燥，有的常伴湿疹。 　
3、其他 　　
由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。
苯丙酮尿症疾病病因

苯丙氨酸（PA）是人体必需的氨基酸之一

正常小儿每日需要的摄入量约为200-500mg，其中1/3供合成蛋白，2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶（PAH）的转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除需PAH外，还必须有四氢生物蝶呤（BH4）作为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸（GTP），经过鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP—CH）、6—丙酮酸四氢蝶呤合成酶（PTPS）和二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）等一系列酶的催化而合成，PAH、GTP—CH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14q11，4p15.1—p16.1；而对PTPS编码基因的研究尚在进行中，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯氨酸发生异常累积。
苯丙酮尿症病理生理
本病分为典型和BH4缺乏型两类： 　　
①典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏PAH，部分将苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，并从尿中排出。由于酪氨酸生成减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足，而蓄积的高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物导致细胞受损。
 　　
②BH4缺乏型是由于GTP—CH、PTPS或DHPR等任何一种酶缺乏所导致，BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必须的共同的辅酶，BH4的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺，色氨酸不能转变成5—羟色胺、5—羟色胺均匀为重要的神经递质，其缺乏可加重神经系统的损害，故BH4缺乏型PKU的临床症状更重，治疗亦不易。
　
本病绝大多数为典型PKU，约10％~15%左右为BH4缺乏型，国内目前全为PTPS缺乏类型。

苯丙酮尿症诊断检查
本病为少数可治性遗传性代谢病之一，上述症状经饮食控制治疗后可逆转，但智能发育落后难以转变，应力求早期诊断治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿早期无症状不典型，必须借助实验室检测。 　　
1、新生儿期筛查 　　
新生儿喂奶3日后，采集足根末梢血，吸收再生厚滤纸上，晾干后邮寄到筛查中心，采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定，其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定，其假阳性率较低。当苯丙氨酸含量＞0.24mmol/L（4mg/dl）即两倍于正常参考值时，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸浓度为0.06—0.18mmol/L（1—3mg/dl）而无患儿血浆苯丙氨酸可高达1.2mmol/L（20mg/dl）以上，且血中酪氨酸正常或稍低。 　　
2、尿三氯化铁试验 　　
用于较大婴儿和儿童的筛查。将三氯化铁滴入尿液，如立即出现绿色反应，则为阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外，二硝基苯肼试验也可以测尿中苯丙氨酸，黄色沉淀为阳性。 　　
3、血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析 　　
可为本病提供生化诊断依据，同时，也可鉴别其他的氨基酸、有机酸代谢病。 　　
4、尿蝶呤分析 　　
应用高压液相层析（PHLC）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鉴别各型PKU。典型PKU患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常。DHPR缺乏的患儿蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少，6—PTS缺乏的患儿则新蝶呤排出量增加，其与生物蝶呤的比值增高，GTP—CH缺乏的患儿其蝶呤总排出量减少。 　　
5、酶学诊断 　　
PAH仅存在于肝细胞、需经肝活检测定，不适用于临床诊断。其他3种酶的活性可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。 　　
6、DNA分析 　　
改变技术近年来广泛用于PKU诊断，杂合子检出的产前诊断。但由于基因的多态性、分析结果务须谨慎。
苯丙酮尿症检查化验
1.尿苯丙酮酸试验 由于患儿尿中排出苯丙酮酸增多，可作定性试验。

方法有： 　　

(1)三氯化铁试验：
将5%三氯化铁滴入5ml尿中立即出现绿色反应则为阳性。新生儿尚未喂食，此试验呈阴性。枫糖尿病者尿也可呈阳性，故此试验特异性较差。 　　
(2)2，4-硝基苯肼试验：如果产生黄色混浊沉淀则为阳性。

2.血苯丙氨酸测定 正常人血中苯丙氨酸为60～180μmol/L，PKU患者可高达600～3600μmol/L。如果以258μmol/L为正常人与PKU病人的分界点，则有高达4%的假阳性。用色层析法则在生后几天的新生儿中可出现假阴性。MS/MS法可减少假阳性率，此方法可同时测定血苯丙氨酸和酪氨酸，并可计算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值2.5为正常儿童与患PKU者的分界点，则可将假阳性减少到1%。故目前多用此方法来筛选新生儿苯丙酮尿症。此方法还可用来筛选半乳糖血症、枫糖尿病、同型胱氨酸尿症和先天性甲状腺功能减低症，一次检查可以筛选多种先天性疾病。 　　
1.脑电图(EEG)：
主要是棘慢波，偶见高波幅节律紊乱。EEG随访研究显示，随年龄增长，EEG异常表现逐渐增多，至12岁后EEG异常才逐渐减少。 　　
2.产前检查：
由于绒毛及羊水细胞测不出苯丙氨酸羟化酶活性，所以产前诊断问题长期不能解决。目前我国已鉴定出25种中国人PKU致病基因突变型，约占我国苯丙氨酸羟化酶突变基因的80%，已成功用于PKU患者家系突变检测和产前诊断。 　　
3.X线检查：
可见小头畸形，CT和MRI可发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性改变。[1]

苯丙酮尿症治疗方案

诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄愈小，效果愈好。
 　　
1、低苯丙氨酸饮食 　　
主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1.22mmol/L（20mg/dl）的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，完全缺乏时亦可导致神经系统损害，因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。苯丙氨酸需要量，2个月以内约需50—70mg/（kg.d）3—6个月约40mg/（kg.d），2岁均约为25—30mg/（kg.d），4岁以上约10—30mg/（kg..d），以能维持血中苯丙氨酸浓度在0.12—0.6mmol/L（2—10mg/dl）为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。 　　2、BH4、5—羟色胺和L—DOPA 　　主要用于BH4缺乏型PKU，除饮食控制外，需给予此类药物。

苯丙酮尿症疾病预防

免近亲结婚。开展新生儿筛查，以早期发现，尽早治疗。对有本病家族史的孕妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。 　　
目前，我国PKU患儿中约80%基因突变已明确，还有约20%的基因突变机制未明。每个PKU家庭存在两个突变基因，因此基因诊断可有三种结果： 　　
1、两个突变基因均能诊断清楚 　　
2、一个突变基因诊断清楚、另一个突变基因诊断不清 　　
3、两个突变基因均不能诊断清楚 　　

前两种结果可提供产前诊断，第三种结果在鉴别非经典型PKU的前提下，通过连锁分析可以做间接基因诊断时也可进行产前诊断。 　　
由于PKU是遗传性疾病，进行基因诊断时需要患儿和父母同时留取血样，同时因突变基因的种类繁多，分析复杂，因此基因诊断应提前在再次怀孕前半年到一年的时间进行，这样才能在妊娠时依据基因诊断结果进行有针对性的产前诊断。