——美国FDA于7月16日批准为结肠镜准备新结肠清洁药

FDA药物评价和研究中心药物评价III室副主任Victoria Kusiak, M.D.说“为结肠镜选择肠道清洁方案应基于患者的健康和个体喜好。”“今天的批准提供为患者和医生提供考虑新的治疗选择。”

PREPOPIK (picosulfate钠, 氧化镁,和无水柠檬酸)为口服液
美国初次批准：2012

适应证和用途
PREPOPIK是一种picosulfate钠和氧化镁和无水柠檬酸的组方，一种兴奋性泻药，它形成来自柠檬酸镁，一种渗透性泻药，适用于在成年中为结肠镜准备的结肠清洁(1)

剂量和给药方法
（1）PREPOPIK，以粉供应，用前立即必须用冷水重组(2.1，2.2)。
（2）两剂量方案，各要求两次分开给药次数。(2.1)
（3）“分次-给药[Split Dose]]”法是优选方法 (2.3)
1）首次剂量：结肠镜前傍晚时
2）第二次剂量：第二天，结肠镜前早晨时
（4）“前一天[Day-Before]”法是另一种方法如果“分开给药”不适当。(2.4)
1）首次剂量：结肠镜前一天下午时或早傍晚
2）第二次剂量：结肠镜前傍晚时6小时后
（5）两种给药方案每次给药后必须消耗另外清洁液体(无固体食物或牛奶) (2.3, 2.4)。

剂型和规格
为口服溶液：每次2包含16.1 g粉：10 mg picosulfate钠，3.5 g氧化镁，和12 g无水柠檬酸。(3)

禁忌证
（1）肾功能严重减低患者(肌酐清除率l小于30 mL/minute (4)
（2）胃肠道(GI)闭塞或肠梗阻 (4)
（3）肠穿孔(4)
（4）中毒性结肠炎或中毒性巨结肠(4)
（5）胃潴留(4)

警告和注意事项
（1）液体和电解质异常，心律失常，癫痫发作，和肾受损的风险：鼓励充分水化，评估同时药物，和使用前和后考虑实验室评估 (5.1, 5.2, 5.3, 5.4)
（2）有肾功能不全或患者同时服用影响肾功能药物患者风险：确保充分水化和考虑检验，谨慎使用(5.3)
（3）粘膜溃疡：当解释结肠镜发现有已知或怀疑炎症性肠疾病患者时考虑对粘膜溃疡潜能(5.5)
（4）怀疑GI梗阻或穿孔：给药前诊断排除 (4, 5.6)
（5）吸入性风险患者：用药期间观察 (5.7)
（6）不直接摄入：溶解和服用另外水 (5.8)

不良反应
最常见不良反应(>1%)是恶心，头痛和呕吐(腹胀，扩张，疼痛/痉挛，和水样腹泻不需要的干预并没有搜集) (6.1)
报告怀疑不良反应，联系Ferring电话(1-888-FERRING (1-888-337-7464)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
（1）由于液体和电解质变化增加风险药物 (7.1)
（2）每次给药开始1小时内用的口服药物：可能不适当吸收 (7.2)
（3）抗生素：前或同时使用抗生素可能减低PREPOPIK疗效 (7.3)

特殊人群中使用
妊娠：妊娠期间不应使用PREPOPIK只有如果明确需要 (8.1)

完整处方资料
1 适应证和用途
PREPOPIK™ (picosulfate钠，氧化镁和无水柠檬酸)为口服液适用于在成年中为结肠镜准备的结肠清洁。

2 剂量和给药方法
2.1 给药纵观
PREPOPIK，以粉供应，用前立即必须用冷水重组[见剂量和给药方法(2.2)]。有两中给药方案，各要求两次分开给药次数:
（1）首选方法是“分开给药”法和包括两次分开给药：首次给药在结肠镜前傍晚时和第二天结肠镜前早晨时第二次给药[见剂量和给药方法(2.3)]
（2）另外方法是“前一天”法和包括两次分开给药：首次给药在结肠镜前下午期间或早傍晚和第二次给药结肠镜前6小时后在傍晚期间)[见剂量和给药方法(2.4)].
两种给药方案每次给药后必须消耗另外液体[见剂量和给药方法(2.3，2.4)]。教导患者只消耗清液(无固体食物或牛奶)在结肠镜前一天直至结肠镜时前2小时。教导患者如果他们首次给药后经受严重腹胀，扩张，或腹痛，延迟第二次给药直至他们症状解决。

2.2 PREPOPIK粉的配制
(a) 正好每次给药前配制PREPOPIK粉。不要提前配制溶液。
(b) 用冷水充满提供的给药杯直至杯上的下面线(5-盎司)和倾出一包PREPOPIK粉内容。
(c) 搅拌2至3分钟。当粉溶解时配制好的PREPOPIK溶液可能成为略微温热。

2.3 分次给药 给药方案(优先法)
分次-给药方案是优先给药方法。教导患者与液体结合服用两分开剂量，如下：
（1）结肠镜前傍晚时服用首次剂量(如，5:00至9:00 PM)接着睡前5杯8-盎司清液饮料(给药杯上上线)。在5小时内消耗清液。
（2）在第二天结肠镜前约5小时服用第二次剂量，接着结肠镜前至少三杯8-盎司清液饮料。5小时内消耗清液直至结肠镜时前2小时。

2.4 前一天给药方案(另外方法)
前一天方案是另一种给药方法为分次给药不适当患者。教导患者服用两次分开剂量结合液体如下：
（1）在结肠镜前下午或早傍晚服用首次剂量(如，4:00至6:00 PM)接着在下一次剂量前五杯8-盎司清液饮料(给药杯上线)。在5小时内消耗清液。
（2）约6小时后在晚傍晚服用第二次剂量(如，10:00 PM至12:00 AM)，结肠镜前夜晚接着睡前三杯8-盎司清液饮料。5小时内消耗清液。

3 剂型和规格
为口服溶液：两包含10 mg的picosulfate钠，3.5 g氧化镁，和12.0 g无水柠檬酸各在16.1 g粉。

4 禁忌证
在以下情况禁忌用PREPOPIK
（1）有严重减低肾功能患者(肌酐清除率小于30 mL/分)可能导致镁积蓄[见警告和注意事项(5.3)]
（2）胃肠道闭塞或肠梗阻[见警告和注意事项(5.6)]
（3）肠穿孔
（4）中毒性肠炎或中毒性巨结肠
（5）胃潴留
（6）对PREPOPIK任何成分的过敏反应

5 警告和注意事项
5.1 严重液体和血清化学异常
忠告患者在使用PREPOPIK前，期间和后充分水化。充血性心衰患者中当置换液体小心使用。如患者服用PREPOPIK后发生显著呕吐或脱水体征包括体位性低血压体征，考虑进行结肠镜后实验室检验(电解质，肌酐，和BUN)和相应治疗。PREPOPIK临床试验的两组约20%患者 (PREPOPIK，2L的PEG + E加2 × 5-mg比沙可啶片)在结肠镜天有体位变化(血压和/或心率变化)。在临床试验中结肠镜后7天有记录的体位变化。[见不良反应(6.1，6.2)]
液体和电解质紊乱可导致严重不良事件包括心脏心律失常或癫痫发作和肾受损。液体和电解质异常用PREPOPIK治疗前应校正。此外，对患者有情况或正在使用增加液体和电解质紊乱风险或可能增加癫痫发作，心律失常，和肾受损不良事件的风险的药物谨慎开Prepopik处方。

5.2 癫痫发作
无既往癫痫发作史患者中随使用肠道制剂产品曾报道全身强直阵挛性癫痫发作。癫痫发作病例伴随电解质异常(如，低钠血症，低钾血症，低钙血症，和低镁血症)和低血清渗透压。随液体和电解质异常校正神经学异常解决。
对有癫痫发作史患者和在处在癫痫发作的风险患者当处方PREPOPIK谨慎使用，例如患者服用药物降低癫痫发作阈值(如，三环类抗抑郁药)，撤去酒精或苯二氮卓类患者，有已知或怀疑低钠血症患者。[见不良反应(6.2)]

5.3 在有肾受损患者中使用
如同其它含镁肠道制剂，当处方PREPOPIK时对肾功能受损患者或患者同时服用可能影响肾功能药物谨慎使用(例如利尿剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂，或非甾体抗炎药物)。这些患者可能处在肾受损增加风险。忠告这些患者使用PREPOPIK前，期间和后充分水化的重要性。在这些患者中考虑进行结肠镜基线和后实验室检验(电解质，肌酐，和BUN)。严重减低肾功能(肌酐清除率< 30 mL/min)患者，可能发生血浆镁积蓄。

5.4 心脏心律不齐
为肠准备伴随使用离子渗透压泻药产品曾罕见报道严重心律不齐。对处在心律不齐风险增加患者(如， QT延长史，未控制心律失常，最近心肌梗死，不稳定性绞痛，充血性心衰，或心肌病患者)谨慎使用PREPOPIK。严重心脏心律失常风险增加患者在给药前和结肠镜后应高率ECGs。

5.5 结肠粘膜溃疡，缺血性结肠炎和溃疡性结肠炎
渗透性泻药可能产生结肠粘膜阿弗他[aphthous]溃疡和曾报道需要住院的更严重缺血性结肠炎病例。与PREPOPIK同时使用另外刺激性泻药可能增加此风险。有已知或怀疑炎症性肠疾病患者中当解释结肠镜发现时应考虑对粘膜溃疡潜能。[见不良反应(6.2)]

5.6 在有显著胃肠道疾病患者中使用
如果怀疑胃肠道闭塞或穿孔，给予PREPOPIK前进行适当诊断研究以除外这些情况。严重活动性溃疡性结肠炎患者中慎用。

5.7 吸入
有咽反射受损和容易返流或吸入患者给予PREPOPIK时应观察。在这些患者慎用。

5.8 不直接摄入
每包必须溶解在5盎司冷水中和按照给药方案分开时间给药。对患者耐受性摄入另外水是重要的。直接摄入未溶解粉可能增加恶心，呕吐，脱水,和电解质紊乱的风险。

6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在随机化，多中心，对照临床试验，恶心，头痛，和呕吐是PREPOPIK给药后最常见不良反应(>1%)。患者对研究药物不是盲态。因为腹胀，扩张，疼痛/痉挛，和水样腹泻是已知发生在对结肠清洁制剂反应，在临床试验中只有如果他们需要药物干预(例如研究药物变化或导致研究，治疗或诊断方法终止，符合严重不良事件标准)，或在研究时显示临床上显著变坏当研究者确定不在寻常临床疗程框架内，这些效应被记录为不良事件。
PREPOPIK对结肠清洁的有效性与制剂含2立升(2L)聚乙二醇加电解质溶液(PEG + E)和5-mg比沙可啶两片比较，所有前一天给药方法步骤。表1分别显示在研究1中和研究2对PREPOPIK分次-给药方案和前一天给药方案最的常见不良反应，各自与对比药制剂比较。

电解质异常
一般说来，与制剂含2L的PEG + E 加2 × 5-mg比沙可啶片比较，PREPOPIK伴随在结肠镜天数字上较高异常电解质漂移率(表2)。这些漂移性质上是短暂和在第30天随访时数字上治疗组间相似。

6.2 上市后经验
相似于PREPOPIK制剂使用期间曾确定以下外部自发性报告。因为这些事件来自人群大小不确定自愿报告，并非经常可能可靠估计其频数或确定与药物暴露因果相互关系。
过敏反应
曾报告超敏性反应病例包括皮疹，荨麻疹，和紫癜。
电解质异常
随使用PREPOPIK为结肠镜前结肠制剂曾报道低钾血症，低钠血症和低镁血症。
胃肠道:
随着使用PREPOPIK为结肠镜前结肠制剂曾报道腹痛，腹泻，大便失禁，和肛门痛。曾有孤立报道可逆性阿弗他汇肠溃疡报告。随着使用PREPOPIK为结肠镜前结肠制剂曾报告缺血性结肠炎。但是，这些缺血性结肠炎病例和使用PREPOPIK间因果相互关系尚未确定。
神经学：
在癫痫患者中伴随和无低钠血症曾报道全身强直阵挛性癫痫发作。

7 药物相互作用
7.1 可能增加液体和电解质异常风险药物
对患者有情况或正在使用液体和电解质紊乱风险增加药物或癫痫发作，心律失常，和延长QT在液体电解质异常情况中可能增加的风险慎用处方PREPOPIK。这包括患者接受药物可能伴随低钾血症(例如利尿剂或皮质甾醇，或药物低钾血症是特殊风险，例如心脏苷类)或低钠血症。在患者用非甾体抗炎药物 (NSAIDS)或药物已知诱发抗利尿激素分泌(SIADH)，例如三环类抗抑郁药，选择性5羟色胺再摄取抑制剂，抗精神病药物和卡马西平 [carbamazepine]当使用PREPOPIK时谨慎，因为这些药物可能增加水潴留的风险和/或电解质平衡失调。当适当时考虑另外的患者评价。 [见不良反应(6.1，6.2)]

7.2 改变药物吸收的潜能
口服药物给药PREPOPIK溶液给药开始的一个小时内可能从GI道被冲洗和药物可能不被吸收。
四环素[Tetracycline]和氟喹诺酮[fluoroquinolone]抗生素，铁，地高辛，氯丙嗪[chlorpromazine]和青霉胺[penicillamine]，应在PREPOPIK给药前至少2小时和给药后不小于6小时避免与镁螯合。

7.3 抗生素
使用抗生素前或同时用PREPOPIK可能减低PREPOPIK疗效因为picosulfate钠转换为其活性代谢物BHPM是通过肠道细菌介导。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别B
在妊娠大鼠中曾用PREPOPIK进行生殖研究，在口服剂量达2000 mg/kg/day(根据体表面积约为推荐人用剂量1.2倍)，和未揭示由于PREPOPIK任何生育能力受损或危害至胎畜的证据。在兔中生殖研究不适当，因为在所有剂量观察到治疗相关死亡率。在大鼠中围产期发育研究显示在口服剂量达2000 mg/kg每天2次(根据体表面积约推荐人用剂量1.2倍)显示对围产期新生畜发育任何不良效应的证据。但是，在妊娠妇女中无适当和对照良好研究。因为动物生殖研究不是总能预测人反应，妊娠期间只有如果明确需要不应使用PREPOPIK。

8.3 哺乳母亲
不知道本药是否排泄在人乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁，当PREPOPIK被给予哺乳妇女应谨慎对待。

8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中PREPOPIK的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
在PREPOPIK的对照临床试验，215/1201例(18%)患者是65岁或以上。患者≥65岁(73%)和患者<65岁(71%)间治疗出现不良事件总发生率相似。所有患者≥65岁中，成功的结肠清洁患者比例PREPOPIK组(81.1%)大于对比药组 (70.9%)。

8.7 肾功能不全
有肾功能受损患者或患者同时服用可能影响肾功能(例如利尿剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂，或非甾体抗炎药物)药物可能进一步增加肾损伤风险。忠告这些患者PREPOPIK使用前，期间和后充分水化的重要性。考虑在这些患者中进行基线和结肠镜后实验室检验(电解质，肌酐，和BUN)。在有严重减低肾功能患者(肌酐清除率< 30 mL/min)，可能发生血浆镁积蓄。高镁血症的征象和症状可能包括，但不限于，深部腱反射消失或缺乏，嗜睡，低钙血症，低血压，心动过缓，呼吸肌麻痹，心脏完全阻断,和心搏停止。

10 药物过量
服用过量患者应仔细监视，和对并发症对症治疗。

11 一般描述
PREPOPIK (picosulfate钠，氧化镁和无水柠檬酸)为口服液在两包内提供，各内容被溶解在5盎司冷水和消耗。
每包含10 mg picosulfate钠，3.5 g氧化镁和12 g 无水柠檬酸。产品还含以下无活性成分，碳酸氢钾，糖精钠，和喷雾干燥橙味其中含阿拉伯胶，乳糖，抗坏血酸和丁基羟基苯甲醚。下面描述三种活性成分：
Picosulfate钠是一种兴奋性泻药。
Picosulfate钠
（1）化学名：4,4´-(2-pyridylmethylene) diphenyl bis(hydrogen sulfate)二钠盐，一水合物。
（2）化学式：C18H13NNa2O8S2.H2O
（3）分子量：499.4
（4）结构式：

（5）Picosulfate钠
柠檬酸镁，在溶液中形成通过氧化镁和无水柠檬酸联用，是一种渗透性泻药。
氧化镁
（1）化学名：氧化镁
（2）化学式：Mg O
（3）分子量：40.3
（4）结构式：Mg O
无水柠檬酸
（1）化学名：2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid
（2）化学式：C6H8O7
（3）分子量：192.1
（4）结构式：

无水柠檬酸

12 临床药理学
12.1 作用机制
Picosulfate钠被结肠细菌水解形成活性代谢物：bis-(p-hydroxy-phenyl)-pyridyl-2-methane，BHPM，直接作用于结肠粘膜刺激结肠蠕动。
氧化镁和柠檬酸在溶液中反应生成柠檬酸镁，它是一种渗透剂引起水保留在胃肠道内。

12.2 药效动力学
Picosulfate钠刺激物泻药活性与柠檬酸镁渗透性泻药活性在一起产生一种泻下作用，当摄入另外液体时产生水样腹泻。

12.3 药代动力学
Picosulfate钠，是一种前药，通过肠道细菌被转换为活性代谢物，BHPM。在16例健康志愿者中分隔6小时给予2包PREPOPIK后，在约7 小时(Tmax)picosulfate钠达到均数Cmax 3.2 ng/mL。在第一包后相应值为2.3 ng/mL在2小时。Picosulfate钠的末端半衰期是7.4小时。在尿中排泄的未变化为吸收的picosulfate钠剂量分量的0.19%。

游离BHPM的血浆水平低，有13/16例被研究的受试者有血浆BHPM浓度低于定量低限(0.1 ng/mL)。尿样品显示大多数被排泄的BHPM是葡萄糖醛酸-结合型。氧化镁和柠檬酸在水中反应形成柠檬酸镁。基线未校正镁浓度达到最大(Cmax)约 1.9 mEq/L，发生在初始包给予后10小时(Tmax)。这代表从基线增加约20%。

药物相互作用研究
在一项体外研究中用人肝微粒体，picosulfate钠不抑制主要被评价的CYP酶(CYP 1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6和3A4/5)。根据一项外研究用新鲜分离的干细胞培养，picosulfate钠不是 CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4/5的诱导剂。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
在动物中长期研究评价致癌性潜能或尚未用PREPOPIK进行研究评价致突变性潜能。但是，picosulfate钠在Ames试验，小鼠淋巴瘤试验和小鼠骨髓细胞微核试验中不是致突变性。
在大鼠口服生育能力研究中，PREPOPIK对雄性或雌性生育力参数不引起任何明显不良效应直至最大剂量2000 mg/kg每天2次(根据体表面积约推荐人剂量的1.2 倍)。

14 临床研究
在两项随机，研究者盲态，阳性对照，多中心美国试验在计划有一个选择性结肠镜患者中评价PREPOPIK对一个对比药不-劣性的结肠清洁疗效。总体中，1195例成年患者被包括在主要疗效分析：601例来自研究1，而594例来自研究2。患者年龄范围从18至80岁(平均年龄56岁)；61%是女性和39%男性。自我-确定种族分布如下：90%白人，10%黑人，和小于1%其它。其中，3%自我确定其种族为西班牙裔或拉丁美洲裔。
（1）在研究1中，PREPOPIK被给予通过“分次-给药”(前傍晚和当天)给药，其中第一包是在结肠镜前傍晚服用(5:00和9:00 PM间)，接着用5杯8-盎司清液，和第二包在结肠镜的早晨服用(至少 5小时前至但不超过9小时。
（2）在研究2中，PREPOPIK被给予按“前一天”方案给药(前仅下午/傍晚)，其中两包都是在结肠镜前一天分开服用，第一包在下午服(4:00和 6:00 PM间)，接着5杯8-盎司清液，而第二包在后傍晚服用(约6小时后，10:00 PM和12:00 AM间)，接着三杯8-盎司清液。
对比药是一种含2立升聚乙二醇加电解质溶液(PEG + E)和两5-mg比沙可啶片(bisacodyl tablets) 制剂，在操作前一天给予。操作前一天(24小时前)Prepopik和对比药组的所有患者两者均被限于清液膳食。
主要疗效终点是有成功的结肠清洁患者的比例，通过盲态结肠镜检查者用Aronchick尺度评估。Aronchick 尺度是一种工具用于评估总体结肠清洁。结肠镜检查者的成功的结肠清洁总体结肠清洁肠道准备见到有>90%的粘膜和大多数液体粪便被分级为极佳(为充分可视化需要最小抽吸)或好(为充分可视化需要明显抽吸)。
在两项研究中，PREPOPIK都不-劣于对比药。此外，在研究1中，通过分次-给药PREPOPIK提供符合预先指定优于对比药对结肠清洁的标准。在该研究中对比药完全在结肠镜天前给药。见以下表3和4。

 
16 如何供应/贮存和处置
如何供应
PREPOPIK在一个含2包纸盒供应，各保持16.1克粉为口服液，在一起有一预先标志给药杯。每包含10 mg picosulfate钠，3.5 g氧化镁和12 g无水柠檬酸。赋形剂包括碳酸氢钾，糖精[saccharin]钠，喷雾干燥橙味其中含阿拉伯胶，乳糖，抗坏血酸，和丁基羟基苯甲醚[butylated hydroxyanisole]。
贮存
贮存在25°C (77°F)，外出允许在15°C至30°C (59°F至86°F) [见USP控制室温]。
NDC# 55566-9300-2 药盒，2包和杯

17 患者咨询信息
见FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
（1）要求患者如他们吞咽困难时或容易发生返流或吸入时让医生知道。
（2）告诉当他们用PREPOPIK时患者不要用其它泻药。
（3）告诉患者如第一包PREPOPIK后经受严重腹胀，扩张或腹痛，延迟第二包给药直至症状解决。
（4）指导患者如他们发生脱水的征象和症状联系其卫生保健提供者。
（5）不直接摄入：每包必须被溶解在5盎司冷水中和按给药方案分次给予。对患者耐受性摄入另外水是重要的。直接摄入未溶解粉可能增加恶心，呕吐，脱水，和电解质紊乱的风险。告知患者PREPOPIK溶液给药开始的一个小时内口服药物给药可能不被完全吸收。