近日，美国食品药品管理局(FDA)已批准Jetrea(ocriplasmin)用于治疗症状性玻璃体黄斑粘连(VMA)。 Jetrea是首个获得该适应证的药物。 Jetrea是一种酶，可降解眼中参与VMA发生的蛋白质。这些蛋白质的降解有助于玻璃体与黄斑的分离。该病的另一种治疗选择是玻璃体切除术。 Jetrea的安全性和有效性在2项临床研究中得到了确证。这2项研究共招募了652例症状性VMA患者，将其随机分组，给予Jetrea单剂眼内注射或安慰剂治疗。结果显示，Jetrea优于安慰剂(26.5% vs. 10.1%；P＜0.01)。 接受Jetrea治疗的患者报告的最常见不良反应包括飞蚊症、结膜出血、眼痛、闪光幻觉、视力模糊、视力下降、视网膜水肿和黄斑水肿。多数事件为一过性。 推荐的Jetrea剂量为单次注射0.125 mg(0.1 ml)稀释溶液，患眼玻璃体内注射给药。Jetrea的包装规格为一次性玻璃瓶装，0.2 ml溶液中含有药物0.5 mg(2.5 mg/ml)。 FDA的药品评价和研究中心抗微生物产品室主任Edward Cox，M.D.，M.P.H.说“今天的批准代表一个对患症状性玻璃体黄斑粘连患者治疗重要进展，”“那些有这种视力威胁的疾病患者现有一种非手术治疗选择。” 批注日期：October 17，2012；公司：ThromboGenics NV 请参阅下文为JETREA的完整处方资料 JETREA® (ocriplasmin)玻璃体注射，2.5 mg/mL 适应症和用途 JETREA是一种蛋白水解酶适用于症状性玻璃体黄斑粘连的治疗。(1) 剂量和给药方法 （1）用前必须稀释。(2.1) （2）只为单次眼玻璃体注射使用。 (2.1) （3）推荐剂量为0.125 mg(0.1 mL稀释溶液)通过玻璃体注射给予受影响眼单剂量1次。(2.2) 剂型和规格 单次使用玻璃小瓶含JETREA 0.5 mg在0.2 mL溶液中为玻璃体注射(2.5 mg/mL)。(3) 禁忌症 无。(4) 警告和注意事项 （1）由于可能发生进展条件牵引视力减低需要手术干预。应监视患者和教导不延缓地报告任何症状。(5.1) （2）玻璃体注射后可能发生玻璃体内注射操作伴效应(眼内炎症/感染，眼内出血和眼内压增加)。应监视患者和教导不延缓地报告任何症状。 (5.2) （3）晶状体半脱位的潜力。(5.3) 不良反应 用Jetrea治疗患者中最常报道反应(≥ 5%)是玻璃体飞蚊症，结膜出血，眼痛，闪光，视力模糊，黄斑孔，视力下降，视力受损，和视网膜水肿。(6.1) 为报告怀疑不良反应，联系ThromboGenics Inc.电话1-855-253-7396或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 完整处方资料 1. 适应症和用途 JETREA®是一种蛋白水解酶适用于治疗症状性玻璃体黄斑粘连。 2. 剂量和给药方法 2.1. 一般给药信息 用前必须稀释。只为单次使用眼玻璃体注射。必须只由合格医生给予JETREA。 2.2. 给药 推荐剂量为0.125 mg(0.1 mL稀释溶液)通过玻璃体注射给药至患眼作为单次给药。 2.3. 为给药制备 JETREA为玻璃体注射准备，遵照下列指导： 1）从冰箱取出小瓶(2.5 mg/mL相应于0.5 mg ocriplasmin)和允许在室温下解冻(在几分钟内)。 2）一旦完全解冻，从小瓶取下聚丙烯翻转帽(见图1)。 3）小瓶的顶部应该用酒精擦拭消毒(见图2)。 4）用无菌术，加入0.2 mL的0.9% w/v氯化钠注射剂，USP(无菌，无防腐剂)至JETREA小瓶(见图3)和轻轻旋转小瓶直至溶液被混合(见图4)。 5）肉眼观测小瓶有无颗粒物质。应只使用透明，无色无可见颗粒的溶液。 6）用无菌术，用无菌#19号针头抽吸所有稀释溶液(略微翘起小瓶以便容易抽吸)和抽吸小瓶内容物后遗弃针头(见图5)。不要使用此针头为玻璃体注射。 7）用无菌#30号针头置换针头，从注射器仔细排出空气泡和过量药物和调整剂量至注射器上的0.1 mL标记(相应于0.125 mg ocriplasmin) (见图6)。 8）应立即使用溶液因它不含防腐剂。 9）在单次使用后遗弃小瓶和任何未使用部分稀释溶液。 2.4. 给药和监视 应在控制无菌条件下进行玻璃体注射操作，包括使用无菌手套，一幅无菌悬垂和一个无菌眼睑窥器(或等同物)。适当麻醉和应按照标准医疗实践给予一种广谱杀菌剂。 在角膜缘后侧朝向玻璃体腔的中心插入注射针头应3.5 - 4.0 mm，避免水平子午线然后将0.1 mL注射容积输送到玻璃体中。 玻璃体注射后立即，应监视患者眼内压是否升高。适当监视可能包括核查视神经头灌注或眼压测量。如果需要，应该是无菌穿刺术。 玻璃体注射后，应指导患者及时报告任何症状提示眼内炎或网膜分离(如，眼痛，眼发红，畏光，视力模糊或减低)[见患者咨询资料(17)]。 每个小瓶应为单眼治疗只被使用提供单次注射。如果对侧眼需要治疗，应使用一新小瓶和在给予JETREA至其他眼前应置换无菌野，注射器，手套，帘，眼睑窥器，和注射针头，但是，建议不要在7天内开始用JETREA治疗为了 监视注射后过程包括在被注射眼中视力减低潜能。 建议不要在相同眼重复给予JETREA[见非临床毒理学(13.2)]。 注射后，必须遗弃任何未使用产品。 对任何已研究人群(如g性别，老年人)没有特殊调整剂量。 3. 剂型和规格 单次使用玻璃小瓶含JETREA 0.5 mg在0.2 mL溶液为玻璃体注射(2.5 mg/mL)。 4. 禁忌症 无。 5. 警告和注意事项 5.1. 视力减低 在对照试验中用Jetrea治疗患者5.6%经受最佳校正视力[best corrected visual acuity(BCVA)]减低 ≥ 3 行和用赋形剂治疗患者3.2%[见临床研究(14)]。 这些视力减低的大多数是由于与牵引情况的进展和许多需要手术干预。应适当监视患者[见剂量和给药方法(2.4)]。 5.2.玻璃体注射操作伴效应 玻璃体内注射是伴有眼内炎症/感染，眼内出血和眼内压增高。在对照试验中，注射JETREA患者眼内炎症发生7.1%相比注射赋形剂患者为3.7%。注射后眼内炎症事件的大多数是轻和暂时。注射JETREA患者相比赋形剂眼内出血分别发生2.4%相比3.7%。注射JETREA患者相比赋形剂发生眼内压增加分别发生4.1%相比5.3%。 5.3. 晶状体半脱位的潜力 在1例患者接受1次玻璃体注射0.175 mg(高于推荐剂量1.4倍)报道一例晶体半脱位。在三种动物种属(猴，兔，微型猪)单次玻璃体注射后观察到晶体半脱位，玻璃体ocriplasmin浓度达到高于推荐治疗剂量达到浓度的1.4倍。在猴中间隔28天给予第二次玻璃体内剂量100%治疗眼产生晶体半脱位[见非临床毒理学(13.2)]。 5.4. 视网膜裂孔 在对照试验中，JETREA组中视网膜分离的发生率为0.9%和赋形剂组中1.6%，而JETREA组中视网膜撕裂(无脱落)的发生率为1.1%和赋形剂组中2.7%。在两组中这些事件的大多数发生玻璃体切除术期间或后。JETREA组中发生在玻璃体切除术前视网膜分离的发生率为0.4%和赋形剂组中无，而玻璃体切除术前视网膜撕裂(无脱落)的发生率JETREA组中没有和赋形剂组中0.5%。 5.5. 色觉障碍 所有注射JETREA患者的2%报道色觉障碍(一般被描述为眼黄色光)。在约半数这些色觉障碍病例还报道视网膜电流图(ERG)变化(a-和b-波幅减低)。 6. 不良反应 在说明书其他地方描述以下不良反应： （1）视力减低[见警告和注意事项(5.1)] （2）玻璃体内注射操作伴效应[见警告和注意事项(5.2)和剂量和给药方法(2.4)] （3）晶状体半脱位的潜力[见警告和注意事项(5.3)] （4）视网膜裂孔[见警告和注意事项(5.4)和剂量和给药方法(2.4)] 6.1. 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 约800例患者曾被1次JETREA玻璃体注射治疗。其中，在2项赋形剂-对照研究(研究1和研究2)，465例患者接受1次玻璃体注射ocriplasmin 0.125 mg (187例患者接受赋形剂)。 在赋形剂-对照临床研究最常见不良反应(发生率5% - 20%频数按降序列出)是：玻璃体飞蚊症，结膜出血，眼痛，闪光，视力模糊，黄斑孔，视力下降，视力受损，和视网膜水肿。 在研究中较少常观察到不良反应，用Jetrea治疗患者频数2% -< 5%包括黄斑水肿，眼内压增高，前房细胞，畏光，玻璃体脱离，眼不适，虹膜炎，白内障，干眼，视物变形，眼结膜充血，和视网膜退行性变。 注射JETREA患者2%报道色觉障碍，从2项无对照临床研究大多数病例报道。这些色觉障碍病例约半数还有报道视网膜电流图(ERG)变化(a-和b-波幅减低)。 6.2. 免疫原性 如同所有治疗性蛋白，有免疫原性潜能。本产品未评价免疫原性。 8. 在特殊人群中使用 8.1. 妊娠 致畸胎效应 妊娠类别C。未用ocriplasmin进行动物生殖研究。在妊娠妇女中没有适当和对照良好的ocriplasmin研究。不知道当给予妊娠妇女时，ocriplasmin是否可引起胎儿危害或可影响生殖能力。单次玻璃体注射0.125 mg剂量后预期对ocriplasmin全身暴露低。假设100%全身吸收(和血浆容积2700 mL)，估计血浆浓度是46 ng/mL。只有明确需求，不应给予一位妊娠妇女JETREA。 8.3.哺乳母亲 不知道ocriplasmin是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁，和因为对吸收潜能和对婴儿生长和发育存在危害，当JETREA被给予哺乳妇女时应小心对待。 8.4. 儿童使用 尚未确定在儿童患者安全性和有效性。 8.5. 老年人使用 在临床研究中，在JETREA和赋形剂组中分别有384例和145例患者是≥ 65岁和其中这些192例和73例患者是≥ 75岁。在这些研究中随年龄增加，疗效或安全性未见显著差别。 10. 药物过量 临床对JETREA过量效应数据有限。报道一例意外过量0.250 mg ocriplasmin(推荐剂量2倍)伴有炎症和视力下降。 11. 一般描述 Ocriplasmin是一种重组截断的人纤维蛋白溶酶形式，分子量27.2 kDa通过重组DNA技术在毕赤酵母[Pichia pastoris]表达系统中生产。 JETREA是一种无菌，透明和无色溶液无防腐剂在一个单次使用玻璃小瓶含0.5 mg ocriplasmin在0.2 mL溶液为稀释后玻璃体注射。 每个小瓶含0.5 mg ocriplasmin(活性)和0.21 mg柠檬酸，0.75 mg甘露醇，氢氧化钠(为调整pH)和水为注射。溶液pH为3.1。 12. 临床药理学 12.1. 作用机制 Ocriplasmin对玻璃体和玻璃体视网膜界面(VRI蛋白组分)(如层粘连蛋白[laminin]，纤维连接蛋白[fibronectin]和胶原)有蛋白水解活性，从而溶解负责玻璃体黄斑粘连(VMA)蛋白基质。 12.3. 药代动力学 在一项临床研究测定ocriplasmin的玻璃体内药代动力学。在计划患者为玻璃体切除术其中0.125 mg ocriplasmin(相当于平均浓度29 µg ocriplasmin/mL玻璃体容积[约4.3 mL/眼])被给予作为单次玻璃体内剂量在玻璃体切除术前不同时间。如表1所示平均ocriplasmin活性水平从注射至采样时间，按一个二级动力学过程随时间减低。在注射后24小时在玻璃体内是低于注射后立即达到理论浓度的3%。 因为小剂量给药(0.125 mg)，玻璃体注射后预计全身循环没有可检测到的ocriplasmin水平。 Ocriplasmin进入内源性蛋白分解代谢通路，通过它迅速失活，通过其与蛋白酶抑制剂α2-抗纤溶酶或α2-巨球蛋白相互作用 13. 非临床毒理学 13.1.癌发生，突变发生，生育能力受损 未用ocriplasmin进行致癌性，致突变性或生殖和发育毒性研究。 13.2. 动物毒理学和/或药理学 在兔，猴和微型猪中单次玻璃体内给予后曾评价眼毒性。在兔和猴中Ocriplasmin诱发炎症反应和暂时视网膜电流图ERG变化，随时间趋向解决。在三种种属中观察到晶体半脱位was observed in the 3 species 在在玻璃体中ocriplasmin浓度在或高于41 µg/mL，一个浓度高于意向在玻璃体临床浓度29 µg/mL 1.4-倍。在兔和猴中观察到眼内出血。 在猴中(间隔28天)给予第二次玻璃体内给予ocriplasmin在剂量75 µg/眼(玻璃体41 µg/mL)或125 µg/眼(玻璃体68 µg/mL)在所有ocriplasmin治疗眼伴有晶体半脱位。2只动物发生持续眼内压增加与晶体半脱位。在眼中显微镜发现包括玻璃体液化[liquefaction]，退行性变/玻璃体晶状体囊韧带[hyaloideocapsular ligament]破裂(与睫状小带[ciliary zonular]纤维丢失)，晶体退行性变，玻璃体单核细胞浸润，和视网膜内核细胞层的空泡形成。这些剂量分别是意向临床浓度玻璃体内29 µg/mL的1.4-倍和2.3-倍。 14. 临床研究 在症状性玻璃体黄斑粘连(VMA)患者的两项多中心，随机化，双重伪装，赋形剂-对照，6个月研究中证实JETREA的疗效和安全性。在这些2项研究总共652例患者(JETREA 464例，赋形剂188例)被随机化。研究1中随机化为2:1 (JETREA：赋形剂)和研究2为3:1。 用单次注射JETREA或赋形剂治疗的患者。在两项研究中，在第28天实现玻璃体黄斑粘连解决(即，主要终点实现成功)患者的比例与赋形剂组至 6个月比较在ocriplasmin组显著较高(表2和图7). 图7：眼研究中(研究1和研究2) 玻璃体黄斑粘连解决的患者比例 用B-扫描超声评价在症状性玻璃体黄斑粘连患者中诱导总体玻璃体后分离(PVD)。在第28天JETREA治疗患者与赋形剂治疗患者比较实现总体PVD患者比例统计显著较高，在研究1 (16%相比6%；p=0.014)和在研究2 (11%相比0%；p<0.01)。 在两项试验中，在ocriplasmin组中视力增加至少3行患者数数字上比较赋形剂较高，但是，研究之一中在ocriplasmin组中有视力降低至少3行的患者数也较高(表3和图8)。 图8：在方案指定随访时最佳校正视力增量或丢失 ≥ 3行患者比例 16. 如何供应/贮存和处置 每个JETREA小瓶含0.5 mg ocriplasmin在0.2 mL柠檬酸缓冲溶液(2.5 mg/mL)。JETREA在2 mL玻璃小瓶内供应用乳胶橡胶塞。小瓶只为单次使用。 NDC 24856-001-00 贮存 冻结贮存在或低于-4˚F(-20˚C)。用前小瓶避光保护贮存在原始包装内。 17. 患者咨询资料 JETREA给药后几天，患者处在发生眼内炎症/感染风险。劝告患者如眼变红，对光敏感，疼痛，或发生视力变化立即寻求一位眼科学家医护[见警告和注意事项(5.2)]。 患者接受玻璃体内注射JETREA可能经受短暂视力受损[见警告和注意事项(5.1)]。劝告患者不要操作重型的机械直至视力受损已解决。如视力受损持续或进一步减低，劝告患者寻求眼科学家医护。