信号传导抑制剂格列卫问世，引起医学界广泛关注。现收集我院血液科近年使用格列卫治疗加速期急变期慢性粒细胞白血病(CML)患者27例。观察其血常规各指标变化及服药后不良反应，拟初步评估格列卫疗效，现将其结果报告如下。

1、资料与方法

1．1、一般资料：本组27例慢性粒细胞白血病(慢性粒细胞白血病)患者，均为本院门诊或住院患者，经细胞形态学及细胞遗传学或细胞分子学确诊，其中加速期(AP)12例，急性变期(BP)15例(加速期或者急变期诊断标准参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》)；男19例，女8例，20～65岁，中位年龄39岁；慢性期病程2～120个月，中位病程36个月。脾脏长大14例，巨脾7例。

1．2、治疗方法：27例慢性粒细胞白血病患者根据疾病分期急变加速期VI服6OOmg／a，个别患者8OOmg／a，转为慢性期VI服4(Drrc,／d，每天1次或分2次服用，个别患者由于不能耐受不良反应曾短期服用2OOmg／a或300mg／d。

1．3、观察指标：血常规各指标变化并记录服药后不良反应。

1．4、疗效评价标准：参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》及文献判断血液学效应分为完全缓解，部分缓解和未缓解(原发耐药)，血液学完全缓解为白细胞<10×109／L，分类正常，无幼稚细胞，血小板<450×109／L，维持4周；部分缓解为外周血白细胞降至治疗前50％以下并维持2周；未缓解为不能达到上述标，血液学有效持续时间为自患者获最高程度的血液学效应之日至病情进展或复发之日。复发指获血液学效应后在继续治疗中再次进人加速期或急变期。进展指获血液学效应后在继续治疗中由CHR(血液学完全缓解)。进展为BMR(骨髓缓解)或RCP(回到慢性期)，或由BMR进展为RCP。

2结果

2．1、血液学效应：27例慢性粒细胞白血病患者服药时间超过9个月13例，超过6个月4例，超过3个月3例，<3个月7例。累计曾获血液学完全缓解(CR)13例(48．1％)，部分缓解(PR)3例(11．1％)。CR患者中有9例复发，中位病程约为48个月，其中1例患者达CR，4个月后复发，继续服药达CR，16个月再次复发死亡；部分缓解(PR)3例，均为急变期患者，其中有1例患者血液学效应维持17个月后病情进展，而另1例血液学效应仅维持1个月；总有效率59．2％。

2．2、急变期加速期血液学效应比较：获血液学CR的患者中慢性粒细胞白血病-AP10例(77．O％)，慢性粒细胞白血病-BP3例(33．O％)，达到CR的总中位时间31d。加速期血液学总有效率37．O％。急变期血液学总有效率22．2％。

2．3、原、继发耐药率比较：原发耐药11例，耐药率40．7％。继发耐药12例，耐药率44．4％。本组治疗27例患者，死亡12例(44．4％)，死亡患者中有11例属于原发耐药，治疗时间不超过3个月迅速死亡8例。在不同评价时间获得的血液学效应比例见表1。上述效应均持续>4周，患者在获血液学效应后仍继续服药。
表1格列卫治疗不同时间累积血液学效应，l(％)

2．4、血液学有效持续时间：在治疗9～12个月中，已有13例患者曾获CHR，9例患者随后复发，其有效血液学持续时间约为11个月。1例患者出现病情进展为BMR。复发患者情况如下：年龄20～65岁，慢性病程2～84个月，加速期6例，病程2～72个月；伊马替尼治疗前，7例接受过干扰素治疗，9例bcr／abi融合基因阳性，7例染色体核型为Ph染色体阳性，外周血嗜碱粒细胞0～0．21，WBC(3．85～20．48)×109／L，Hb74～116g／L，BPC(90～1173)×1o9儿。伊马替尼初始剂量1例为400mg／d，8例为600mg／d。

2．5、不良反应：绝大多数的患者在服用格列卫期间出现了一些不良反应，血液学的不良反应主要为白细胞和血小板减少，多发生在治疗的2～4周，对于治疗过程中出现严重血小板减少<10×109／L的患者，根据患者的出血严重程度调整格列卫剂量，必要时输注血小板，并没有出现严重的大出血。非血液学的不良反应根据出现的频度来看，最常见的恶心、呕吐、腹泻、便秘等胃肠反应，其它如乏力、水肿和肌肉疼痛也较常见，个别患者出现低热、皮疹、肢体麻木、口腔溃疡、耳呜等现象，这些不良反应程度较轻，绝大多数患者都能耐受，在用药1～2周以后逐渐消失，而不需要停药，极个别患者仅需减量服药，见表2。
表2不良反应

3讨论
慢性髓细胞白血病是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，慢性期自然病程为3～4年，多数患者进入加速期后很快进展为急变期，最终不治身亡。部分加速期患者经有效治疗后仍可回到慢性期。目前，多数方案的血液学疗效为30～6o％，但持续时间短暂。异基因造血干细胞移植虽可使大部慢性粒细胞白血病患者获长期存活，但对加速期、急变期患者的疗效明显低于慢性期，而复发率明显增加。格列卫治疗加速期急变期患者Ⅱ期临床实验血液学缓解率分别为63％、51％，返回慢性期分别为24％、19％，主要细胞遗传缓解率13．5％，完全细胞遗传缓解率5％。我们报道伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病加速期、急变期患者27例，取得了很好的血液学疗效。这些患者在服用伊马替尼前大多经过羟基脲和干扰素或阿糖胞苷等的治疗，诊断加速期急变期后，经伊马替尼治疗后，血液学总有效率为59．3％，CHR达48．1％。持续时间最高达18个月，而且起效快，治疗1周内，多数患者的血常规各项指标开始下降，肝、脾开始回缩，骨痛消失。伊马替尼致的严重的白细胞和(或)血小板减少发生率不到20％，少数患者并发感染或出血，但经过支持治疗，绝大多数可被控制。非血液学不良反应程度轻，均可耐受。此结果与文献报道相符证明了伊马替尼可较安全、有效地治疗慢性粒细胞白血病加速期。慢性粒细胞白血病治疗的每一阶段都有可能耐药，原发和继发耐药皆可发生，文献报道慢性期血液学无反应率<10％，遗传学耐药发生率4％～50％，加速期原发耐药18％左右，急变期48％。
继发耐药更加复杂，可能与下列几种机制有关：
①Bcr／abl融合基因异常，如基因扩增，基因转录与翻译的改变，及基因点突变；
②多药耐药基因产物P糖蛋白(Pgp)过度表达及其介导的药物摄入减少或其他代谢运输途径的改变；
③Scr相关激酶诱导肿瘤细胞增殖；
④ATP连接位点及融合基因激活环点突变等；
⑤血浆中a一酸性糖蛋白(a．ACP)含量，在血浆中，a．酸性糖蛋白(a一AGP)可以与格列卫结合，因此a一AGP增多就减少了格列卫运输到靶细胞，可能会导致其耐药性的产生。本组研究中在9～12个月的伊马替尼治疗中，9例患者复发(继发耐药)，分析复发的原因，一种可能为患者体内原本存在Ph克隆与其它异常克隆，由于伊马替尼功能的高度特异性，Ph克隆被抑制，其它异常克隆显示了生长优势，导致缓解后复发。至于伊马替尼是否会诱导产生异常克隆则有待于进一步研究证实。
另一种可能是Ph克隆对伊马替尼产生耐药性。已有文献报道在体外成功诱导耐伊马替尼的细胞株。另有文献探讨了11例慢性粒细胞白血病急变期或Ph患者对伊马替尼的耐药机制，发现6例患者存在bcr／abl基因的点突变，3例患者出现bcr／abl基因扩增，是导致伊马替尼药效降低的原因。本组例复发患者予以伊马替尼加量治疗后再次获得血液学反应提示增大药量可能克服耐药。在体外，伊马替尼联合传统的抗白血病药物对慢性粒细胞白血病急变期患者Ph细胞的协同抗增殖和杀伤实验证实，伊马替尼与羟基脲、阿糖胞苷、足叶乙甙、干扰素等无交叉耐药。提示伊马替尼联合化疗药物有可能控制复发。文献报道耐药性的产生主要取决于疾病的分期及其前期治疗。在慢性期的早期阶段就将伊马替尼作为一线治疗药物的患者中，耐药性不超过10％，但在后期应用者耐药比率却明显增高。总之，伊马替尼作为慢性粒细胞白血病第一个靶向治疗的药物，已取得瞩目疗效，其对加速期急变期疗效虽远差于慢性期，但仍优于传统疗法，对其存在的耐药问题远期疗效问题仍需近一步研究探讨。