2012年12月7日-Ethicon BioSurgery，Division of Ethicon，Inc.，一个在止血和密封溶液世界范围领先公司，宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Evarrest纤维蛋白密封贴剂，一个新产品迅速和可靠帮助停止手术期间的问题性出血。手术期间出乎意料的和不能控制的出血对外科医生，和在有些手术步骤是显著的挑战，可能增加患者死亡率至20%。[1] EVARREST™已适用与用手压使用对开放性腹膜后，腹腔内，盆腔和非-心脏胸部手术期间软组织出血辅助止血，当用标准外科手术止血方法(如，缝合，结扎，烧灼)控制出血无效或不实用时。不用于1月龄以下儿童和不能安全或有效用于在大动脉或静脉出血治疗中代替缝合或其他形式机械性结扎。 Ethicon BioSurgery公司世界范围总裁Dan Wildman说“ FDA批准EVARREST™是患者医护进展中的显著一个里程碑，我们相信整个技术具有潜力驱动手术期间问题性出血的治疗模式的改变，”“EVARREST™组合公司在生物材料和血浆-来源生物制品的专门技能为外科医生和其患者带来真正创新。” EVARREST™由生物制品的涂层和灵活多变的贴剂组成，当组合在一起时，从独特输送系统为外科医生及其患者提供医护标准。Each component of EVARREST™的每一种组分在在止血过程中有活性作用 --生物制品(人凝血酶和纤维蛋白原)反应和始动纤维蛋白凝块，然后整合至贴剂，提供机械性支撑和黏附至伤口部位。 使用本产品，外科医生放置EVARREST™在出血伤口表面上和用手压约3分钟。一旦手术完成EVARREST™存留在患者机体内因完全是生物-可吸收的。 临床研究证实在停止出血和维持止血中EVARREST™是98%有效与之比较当前标准医护为53%，对手术步骤干预最小化潜能。[2] 重要安全性资料 只为局部使用。不要静脉应用。 不要用于治疗来自动脉或静脉大缺陷出血。 对人血液产品过敏反应或严重全身反应个体中不要使用。 如全身吸收可能发生血栓形成。 可能引起超敏性反应包括过敏反应。 避免应用于机体污染或存在活动性感染区域。可能发生感染。 Evarrest含氧化再生纤维素黏附至出血表面。可能发生无意的黏附。 避免在肿胀可能引起压缩的紧密空间使用。 使用需要覆盖整个出血面积最少贴剂数，不要使用4片以上贴剂。和，理论上， Creutzfeldt-Jakob病(CJD) 病原体。 临床试验期间报道的最常见不良反应(≥ 1%)是腹胀，血纤维蛋白原增加，手术后和腹腔内出血，和肺栓塞。 处方资料重点 适应证和用途 EVARREST™ 是纤维蛋白密封贴剂适用于开放性腹膜后，腹腔内，盆腔，和非-心脏胸部手术与手压使用对软组织出血当通过标准手术止血方法(如，缝合，结扎，烧灼)控制出血无效或不实用时辅助止血。(1) 使用限制： ● 不对1月龄以下儿童使用。 ● 在大动脉或静脉出血治疗中不能用于替代缝合或其他形式的机械性结扎。 剂量和给药方法 只为软组织出血局部使用。 ● 根据将被治疗的出血组织表面面积和解剖部位确定应用的贴剂数。 (2) ● 用前保持贴剂干态。 (2.1) ● 将贴剂的粉状(活性)侧放置在组织表面。 (2.2) ● 立即用手压迫整个贴剂表面上和维持接触压迫3分钟控制出血。(2.2) 剂型规格 EVARREST™纤维蛋白密封贴剂包括包埋在人纤维蛋白原和人凝血酶在灵活多变的混合贴剂组分中。活性侧是呈粉状，而无活性侧有隆起波形模式。(3) 个4 × 4 英寸(10.2 × 10.2 cm)可吸收的贴剂内含 ● 50.3 mg酶平方英寸(7.8 mg酶平方cm)人纤维蛋白原 ● 203.2 单位每平方英寸(31.5单位每平方cm)人凝血酶 禁忌证 ● 不要用于治疗来自动脉或静脉大缺陷的出血。 (4) ● 不要静脉应用。 (4) ● 已知对人血液产品有过敏反应或严重全身反应个体中不要使用。(4) 警告和注意事项 ● 如全身吸收可能发生血栓形成，只为局部应用至软组织出血。 (5.1) ● 可能引起超敏性反应包括过敏反应。(5.2) ● 避免应用于机体的被污染或存在活性感染区域。可能发生感染。 (5.3) ● EVARREST™含氧化再生纤维素黏附至出血表面。可能发生不经意的黏附。(5.4) ● 避免在紧密空间使用(如，中，周围，或接近至，孔骨或骨局限区域)在那里肿胀可能致压缩。(5.5) ● 使用为覆盖整个出血面积需要的最小数量贴剂。 (5.6) ● 可能携带传播传染病原体，如，病毒， Creutzfeldt-Jakob病(vCJD)病原体变异体和，理论上， Creutzfeldt-Jakob病(CJD)病原体的风险。(5.7) 不良反应 临床试验期间被报道的最常见不良反应(≥ 1%)是腹胀，血纤维蛋白原增加，手术后和腹腔内出血，和肺栓塞。 (6) 特殊人群中使用 ● 妊娠：无人或动物数据。只在明确需求时使用。(8.1) ● 儿童：1个月龄以下儿童使用可能不安全或无效由于样本大小小和有限能力建议应用贴剂。(8.4) 完整处方资料 1 适应证和用途 EVARREST™是纤维蛋白密封贴剂适用与手压使用在开放性腹膜后，腹腔内，盆腔，和非-心脏胸部手术软组织出血时当用标准手术止血方法控制出血(如，缝合，结扎，烧灼)无效或不实用时作为辅助止血。 使用限制： ● 1月龄以下儿童不要使用。 ● 在大动脉或静脉出血的治疗中不能安全或有效使用替代缝合或其他形式机械结扎， 2 剂量和给药方法 只为软组织出血局部使用。 ● 根据将被治疗出血的表面面积和解剖位置确定应用的贴剂数。 ● 不要使用多于四片4 × 4英寸(10.2 × 10.2 cm)贴剂。 ● 尚未研究既往曾暴露于EVARREST™患者中的使用。 2.1 制备 ● EVARREST™在无菌包装中备用和必须在无菌条件下用无菌术处理。当不可能再消毒时遗弃受损包装。 ● 为打开产品，从纸盒取出铝箔袋，小心剥开铝箔袋，避免接触箔内侧或含EVARREST白色无菌盘。 ● 从袋取出白色无菌盘和放置在无菌区。 ● 在手掌安全持住盘，确保有孔侧面向上，和用盘侧面拉环用另一只手取下盘盖。 ● 含EVARREST™盘的下部有面向下的活性侧。活性侧外观呈粉状。非-活性侧有浮雕的波浪纹。 ● 打开后保持EVARREST™干态。在操作自始至终贴剂可保留在无菌区备用。EVARREST™不与手套，镊子，或手术器械黏住。 2.2 应用 只应用于软组织出血表面上。 1. 用无菌剪子，小心切割贴剂至大小和形状与需要匹配和维持与出血面积接触有约0.5至1英寸(1至2 cm)的重叠部分(见图1)。在盘中时保持贴剂的粉状白色-至-黄色活性侧面向下。 2. 从应用贴剂部位除去过量的血液或液体以改善可视性。不要使用在非-可实行的表面上。不要使用在可见到打开的大血管上。 3. 贴剂的活性侧应用于出血面积上(见图3)。让它完全接触组织。产品与液体被激活而后黏附，用手压顺应至组织。 4. 应用足够数量贴剂充分覆盖整个出血面积，有约0.5至1英寸(1至2 cm)的重叠部分。使用最小数量的贴剂覆盖出血面积[见警告和注意事项(5.6)]. 5. (a) 握住干或潮湿剖腹手术垫或手术纱布在EVARREST上实现与出血表面完全接触(见图5a)。 (b) 为确保止血，立即用手压住在贴剂的整个表面上(包括重叠区)足以阻止所有出血。确保均匀的压力分布在EVARREST上和避免贴剂的移动。保持手压共3分钟以控制出血(见图5b)。   6. 轻轻从用贴剂部位取下剖腹手术垫或手术纱布不要中断或撞出EVARREST或凝块。观察贴剂确保它与被治疗区完全接触(见图6)。如果贴剂的放置不满意，取下贴剂和使用一个新贴剂[见剂量和给药方法(2.3)]。取下贴剂可能破坏和导致再-出血。 7. EVARREST™将保持在位，黏附至组织，和随时间吸收。 8. 手术结束时遗弃未使用的，已打开的贴剂。 2.3 再治疗 ● 如贴剂中存在褶皱，折痕，或卷曲；如贴剂的放置不满意，或如放置期间或压迫的指定时间后仍发生出血可能需要再治疗，取下已用过的贴剂和用新贴剂重复上述加用操作步骤。 ● 如果继续出血是由于出血区未充分覆盖，可应用另外贴剂。确保边缘重叠(约0.5至1英寸或1至2 cm)与存在贴剂。 ● 如继续出血是由于不完全黏附至组织(其中持续从辅料下出血)，取下贴剂和用一个新贴剂。 3 剂型规格 EVARREST纤维蛋白密封贴剂由人纤维蛋白原和人凝血酶包埋在灵活多变的混合贴剂组分中组成。活性侧是外观白-至-黄色和粉状，而非-活性侧有浮雕的波浪纹。 EVARREST的各4 × 4英寸(10.2 × 10.2 cm)可吸收的贴剂含50.3 mg每平方英寸(7.8 mg每平方cm)的人纤维蛋白原和203.2单位每平方英寸(31.5单位每平方cm)的人凝血酶。 注：凝血酶效力单位，用一种凝固试验对一个已经被世界卫生组织(WHO)二级国际标准对凝血酶，01/580对其效力校正的内部参比以单位表达。因此，在此所用一个单位等同于国际单位。 4 禁忌证 对以下情况不要使用EVARREST： ●来自可见动脉或静脉大缺陷出血其中受损血管壁需要修复和维持血管畅通或其中产品吸收期间存在持续暴露EVARREST™至血流和/或压力。 ● 静脉内应用。这可能导致危及生命血栓栓塞事件。 ● 已知对人血液产品有过敏反应或严重全身反应的个体。 5 警告和注意事项 5.1 血栓形成 如果EVARREST被全身吸收可能发生血栓形成。确保EVARREST™只被应用于软组织出血表面。 5.2 超敏性反应 EVARREST可能引起超敏性反应，包括过敏反应。伴过敏反应症状包括红晕，荨麻疹，瘙痒，恶心，血压下降，心动过速或心动过缓，呼吸困难，严重低血压和过敏性休克。 5.3 感染 避免应用至身体的污染或感染区，或存在活动性感染。来自应用于感染部位可能发生感染。 5.4 黏附 EVARREST™含氧化再生纤维素黏附至出血表面。可能发生不经意的黏附。应实现仔细的止血，尤其是在妇科手术，减低对术后黏附的可能。 5.5 压缩 避免在密闭空间使用EVARREST(如，其中，周围，或接近于，骨锥间孔或骨局限区域)其中肿胀可能至神经或血管压缩. 5.6 贴剂材料脱落 手术步骤期间使用最小可能数量贴剂因为过量贴剂材料的一部分可能脱落和迁移至身体其他区域。例如，泌尿科手术脱落贴剂材料可能堵塞尿道，输尿管，或导尿管。. 5.7 播散传染性病原体 因为本产品的生物学组分是从人血浆制造，可能携带传播传染病原体风险，如，病毒，Creutzfeldt-Jakob病(vCJD)病原体变异体和，理论上， Creutzfeldt-Jakob病(CJD)病原体。播散病毒病原体的风险 has been minimized 通过筛选既往暴露于某些病毒的血浆供体，通过检验是否存在某些当前病毒感染，和通过在制造过程期间灭活和除去某些病毒[见一般描述(11)]，尽管这些措施，这类产品仍潜在地可能传播疾病。这类产品还有可能性存在未知传染病原体。 被医生考虑的本产品传播的任何感染，应通过医生或其他卫生保健提供者报告给ETHICON用户支持中心电话1-877-384-4266， 6 不良反应 临床试验期间报道的最常见不良反应(≥ 1%)是腹胀，血纤维蛋白原增加，手术后和腹腔内出血，和肺栓塞。 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 跨越涉及243例用EVARREST治疗受试者和110例对照受试者所有临床试验，使用EVARREST治疗腹膜后，腹腔内，盆腔，或胸手术期间软组织出血或肝或肾手术期间实质出血。在243例受试者其中239例受试者被用EVARREST™作为辅助治疗止血，而229例受试者包括三项随机化试验。31%被治疗受试者(71/ 229受试者)和33%对照受试者(35/107受试者经受1种或以上严重不良反应。 通过在基线，手术后4至6周，和8至10周采集血样品通过酶联免疫吸附分析检测对人凝血酶和纤维蛋白原抗体评价免疫原性。用EVARREST™治疗组内3/145受试者(~2%)显示治疗后抗-凝血酶抗体滴度增加。这个发生率与文献用其他人凝血酶治疗患者相似。2/145(~1%用EVARREST™治疗受试者显示短暂纤维蛋白原抗体滴度增加，在8至10周时间点滴度水平返回本底水平。在其它任何受试者未检测到对纤维蛋白原免疫反应。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别C. 未曾用EVARREST在动物中进行生殖研究。在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。不知道EVARREST™是否可致胎儿危害当给予致妊娠妇女或可能影响生殖能力。只有明确需要才应给予妊娠妇女EVARREST™。 8.3 哺乳母亲 不知道EVARREST的任何组分是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳，caution should be exercised 当给予哺乳妇女应谨慎对待。 8.4 儿童使用 尚未确定在儿童患者中的安全性和有效性。在1个月龄以下使用EVARREST可能不安全或无效由于样本小和如痛建议限制贴剂应用能力。缓慢吸收和黏附的可能性在新生儿中使用EVARREST™可能进一步复杂。 8.5 老年人使用 用EVARREST治疗临床试验包括52例65岁或以上受试者。在老年人和较年轻患者间未观察到安全性和疗效差别。 11 一般描述 EVARREST™纤维蛋白密封贴剂是无菌，生物-可吸收的组合产品，由两种生物组分组成(人血浆来源纤维蛋白原和凝血酶)包埋在灵活多变的混合贴剂组分。活性侧颜色是白色至黄色和粉状外观；无活性侧有隆起波型。 EVARREST™的贴剂组分包括下层一种氧化再生纤维素(ORC)层一层丙交酯乙交酯共聚酯/物polyglactin 910 (PG910)非-织造纤维。PG910层含包埋生物学组分。贴剂组分为生物学组分提供一个巨大表面面积和赋予产品固有机械完整性。EVARREST™的灵活伸缩性与组织和器官生理学运动匹配。 每个 4 × 4英寸(10.2 × 10.2 cm) EVARREST贴剂含50.3 mg每平方英寸(7.8 mg 每平方cm)的人纤维蛋白原和203.2单位每平方英寸(31.5单位每平方cm)的人凝血酶。另外无活性成分是：盐酸精氨酸，氯化钙，甘氨酸，人白蛋白，甘露醇，醋酸钠，氯化钠，和枸橼酸钠。EVARREST™不含任何防腐剂。 EVARREST™在完成内部和外部包装后通过电子束辐射消毒导致在内包装中无菌产品。 病毒清除 EVARREST™的生物学组分(人纤维蛋白原和人凝血酶)是从在美国FDA-许可设备采集的合并人血浆制造的。人血浆用被FDA-许可的核酸检验(NAT)对乙型肝炎病毒(HBV)，丙型肝炎病毒(HCV)，和人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)检验。还进行对甲型肝炎病毒(HAV)和细小病毒B19的NAT检验。人血浆还检验是否存在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)，和对丙型肝炎病毒 (抗-HCV)和人免疫缺陷病毒型1和2(抗-HIV1/2)的抗体。 对人纤维蛋白原和人凝血酶制造步骤包括过程步骤涉及减低病毒传播的风险。特别是，在人纤维蛋白原制造中病毒清除步包括溶剂/去垢剂(S/D)处理和巴斯德氏消毒法。在人凝血酶制造中病毒清除步包括S/D处理和纳米过滤。 曾确证这些步骤对所用病毒有物化特性的范围的病毒清除能力。进行这些体外确证研究利用来自制造中间体加入已知滴度的病毒悬液接着通过工艺过程的条件等同于相应制造步骤。表2和表3总结了病毒清除确证研究的结果。 12 临床药理学 12.1 作用机制 EVARREST™的作用机制是基于生物组份和纤维蛋白凝块的生理学间相互作用，与一个出血 伤口表面相互作用时，包埋 in the贴剂组分中的生物学组分被水化，和随后启动生化反应的最后一步，纤维蛋白原-凝血酶反应- 纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体进一步聚合形成纤维蛋白凝块。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损 未在动物中进行长期研究评价EVARREST的致癌性潜能或研究确定EVARREST™对遗传毒性或生育能力的影响。完成一项评估EVARREST™显示从所用产品致癌性潜能风险最小。 13.2 动物毒理学和药理学 在猪和啮齿类模型中，局部应用EVARREST™在应用后约8周被吸收，有 < 10%残留物质随时间呈指数降解。EVARREST™的生物学组分被纤维蛋白溶解和吞噬作用降解，与内源性纤维蛋白相似。当吸收进展，被纤溶酶诱导纤维蛋白溶解活性增加，和纤维蛋白开始分解为纤维蛋白降解产物。 14 临床研究 一项前瞻性，随机试验包括141例受试者中位年龄62岁(范围26至89岁)进行EVARREST™与氧化再生纤维素(ORC)，一种可吸收的止血剂，当被用作开放性腹部，盆腔，腹膜后，和非-心脏胸部手术辅助控制出血实现止血(如，缝合，烧灼，结扎)主要方法被证明无效或不实用时比较安全性和止血有效性。 总共90例受试者以2:1比例被随机化至试验(60例用EVARREST治疗，30例用ORC治疗)。随后非-随机化期另外51例受试者被纳入和用EVARREST™治疗。 随机化后4分钟实现止血成功受试者比例，EVARREST™与ORC比较显示具有统计显著意义差别，98.3%相比53.3% (p < 0.0001)，在随后6-分钟观察期时无再-出血需要治疗。(表4)  对51例用EVARREST™治疗非-随机化受试者的疗效数据支持上述疗效发现在随机化后4分钟时有50/51例受试者(98.0%)实现止血成功，随后6-分钟观察期无再-出血需要治疗。 16如何供应/贮存和处置 EVARREST™被包装在聚酯盘[polyester 盘]和盖装配内一个外贷由聚酯层压的铝箔与一个内部热密封涂层[heat seal coating]。在贮存和运输期间保持盘和盖装配产品完整性。铝箔袋用作为对潮湿的屏障和微生物污染维持产品无菌。每个铝箔袋含有标记纸板包装。 每个个体包装含一个 4 × 4 英寸(10.2 × 10.2 cm) EVARREST贴剂(NDC 63713-0050-44). ●在纸盒指示的失效日期前使用EVARREST™。 ● 未打开EVARREST™包装贮存在2至25°C。EVARREST™不需要冰箱保存。不要冻结。 ● 如包装被打开或损坏不要使用。 ● 一旦打开，保持EVARREST™干燥避免使用前激活生物学组分，所以在手术步骤自始至终可保持无菌。 17 患者咨询资料 ● 劝告如患者经受胸痛，气短，说话困难或吞咽困难，腿压痛或肿胀，或血栓栓塞其他症状。患者咨询其医生。 ●告知患者EVARREST™可能携带传播传染病原体，如，病毒例如甲型肝炎和细小病毒B19和理论上CJD病原体的风险。指导患者咨询其医生如B19病毒感染症状(发热，睡意，和发冷，接着2周以后皮疹和关节痛)或出现甲型肝炎(食欲差几天至几周，疲乏和低度发热接着恶心，呕吐和腹痛，尿暗色，皮肤黄色)。