白细胞介素-1(IL-1)受体阻滞剂anakinra(Kineret)日前获FDA批准，用于改善中重度活动性类风湿性关节炎患者的症状和体征，减慢关节炎损害的进展，提高患者的生活质量。该药适用人群为年龄≥18岁、经一种或一种以上抗类风湿药物治疗无效的类风湿性关节炎患者。
FDA批准Kineret治疗新生儿发病多系统炎症病  NOMID
注释：Cryopyrin-相关周期性综合征(CAPS)是指自身炎症综合征谱包括 家族性冷寒冷自身炎症综合证 (FCAS，以前被称为家族性冷诱发荨麻疹)， Muckle-Wells综合征 (MWS)，和新生儿发病多系统炎症病 (NOMID，也被称为慢性婴儿神经系统，皮肤和关节综合征或CINCA)，它们共享许多临床特点。综合征与编码 cryopyrin的基因NLRP3突变有关联。是白介素1 炎性体的组成部分，而突变导致白介素1β生成失调。对白介素1的单克隆抗体(例如canakinumab)，其他白介素1 结合蛋白(例如rilonacept)，或白介素1受体拮抗剂(例如anakinra)可能用于治疗这些疾病。

批准新适应证：21，2012年12月21日

注射用Kineret® (anakinra)，为皮下注射
 
美国初次批准：2001
（1）适应证和用途，Cryopyrin-相关周期性综合征CAPS (1.2) 12/2012
（2）剂量和给药方法，CAPS (2.2) 12/2012
（3）警告和注意事项(5.1; 5.6) 12/2012
适应证和用途
Kineret是一种白介素-1受体拮抗剂适用于：
类风湿样关节炎 (RA)
（1）在18岁或以上中度至严重活动性类风湿样关节炎中有1或更多疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)失败的患者中减轻体征和症状和减慢结构损伤， (1.1)
Cryopyrin-关联周期性综合征 (CAPS)
（1）治疗新生儿发病多器官炎症病(Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease, NOMID) (1.2)
剂量和给药方法
类风湿样关节炎 (RA)
（1）为治疗有类风湿样关节炎患者Kineret的推荐剂量是100 mg/day每天皮下注射给药。应在每天接近相同时间给药 (2.1)
（2）对有严重肾功能不全或肾病终末期RA患者(被定义为肌酐清除率 < 30 mL/min，当从血清肌酐水平估算)医生应考虑每隔天给予Kineret 100 mg剂量。 (2.3)
Cryopyrin-关联周期性综合征 (CAPS)
（1）对新生儿发病多系统炎症病(NOMID)患者推荐的Kineret起始剂量是每天1-2 mg/kg。剂量可被个体化调节至最大每天8 mg/kg 以控制活动性炎症。 (2.2)
（2）对新生儿发病多系统炎症病(NOMID)患者有严重肾功能不全或肾病终末期(被定义为肌酐清除率 < 30 mL/min，当从血清肌酐水平估算)，医生应考虑每隔天给予处方Kineret剂量。(2.3)
为给药指导见完整处方资料。(2.3)
剂型和规格
为皮下注射100 mg/0.67 mL溶液。刻度注射器允许给予20和100 mg间剂量。 (3)
禁忌证
（1）已知对大肠杆菌[E coli-]衍生蛋白质或Kineret产品任何组分超敏性。(4)
警告和注意事项
（1）在RA中，如发生严重感染终止使用。在Kineret-治疗的新生儿发病多系统炎症病(NOMID)患者，新生儿发病多系统炎症病(NOMID)复燃风险当终止Kineret治疗应权衡继续治疗的潜在风险。在有活动性感染患者中不要开始Kineret。 (5.1)
（2）不建议与肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂联合使用。(5.2)
（3）曾报道超敏性反应，包括过敏反应和血管水肿。 (5.3)
（4）不知道用Kineret治疗对活动性和/或慢性感染和恶性病的发生的影响。 (5.4)
（5）与 Kineret不应同时给予活疫苗。(5.5)
（6）开始Kineret治疗前，和当接受Kineret后，每月共3 个月，和其后每季度共一个阶段直至1年应评估嗜中性计数。 (5.6)
不良反应
类风湿样关节炎 (RA)
最常见不良反应(发生率 ≥ 5%)是注射部位反应，类风湿样关节炎恶化，上呼吸道感染，头痛，恶心，腹泻，窦炎，关节痛，流感样症状，和 腹痛 (6.1)
新生儿发病多系统炎症病(NOMID)
在治疗头6个月最常见不良事件AEs(发生率 >10%)是注射部位反应，头痛，呕吐，关节痛，发热，和鼻咽炎(6.2)
报告怀疑不良反应，联系电话 1-866-773-5274或FDA 电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
（1）RA患者中同时用Kineret治疗和依那西普[etanercept]治疗与单用依那西普治疗患者比较曾观察到严重感染较高发生率。不建议Kineret与 TNF 阻断剂联用。 (7)
特殊人群中使用
（1）儿童使用：Kineret适用于在有新生儿发病多系统炎症病(NOMID)儿童患者中使用。 (8.4)
（2）老年人使用：因为一般在老年人群中感染发生率较高，治疗老年应谨慎。 (8.5)
（3）肾受损：已知本药基本上被肾排泄，和对本药毒性反应风险。

完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 活动性类风湿样关节炎
1.2 Cryopyrin-关联周期性综合征 (CAPS)
Kineret适用于新生儿发病多系统炎症病(NOMID)的治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 活动性类风湿样关节炎
2.2 Cryopyrin-关联周期性综合征 (CAPS)
对新生儿发病多系统炎症病(NOMID)患者推荐的Kineret起始剂量是1-2 mg/kg。剂量可被个体化调节至最大每天8 mg/kg 以控制活动性炎症。
调节剂量的增量为0.5至1.0 mg/kg ，一旦每天给药是一般推荐，但剂量可被分至每天2次给药。每个注射器意向为单次使用。对每次给药必须新注射器。每次给药后应遗弃任何未使用部分。
2.3 肾受损
2.2 Cryopyrin-关联周期性综合征 (CAPS)
对新生儿发病多系统炎症病(NOMID)患者推荐的Kineret起始剂量是1-2 mg/kg。剂量可被个体化调节至最大每天8 mg/kg 以控制活动性炎症。
调节剂量的增量为0.5至1.0 mg/kg ，一旦每天给药是一般推荐，但剂量可被分至每天2次给药。每个注射器意向为单次使用。对每次给药必须新注射器。每次给药后应遗弃任何未使用部分。
2.3 肾受损
2.4 给药
4 禁忌证
5 警告和注意事项
5.1 严重感染
在RA临床试验中Kineret曾伴有严重感染发生率增加(2%)相比安慰剂(<1%)。在RA中如患者发生严重感染应终止Kineret给药，在Kineret治疗的新生儿发病多系统炎症病(NOMID)患者中，终止Kineret治疗时NOMID复燃风险，应权衡继续治疗治疗潜在风险。有活动性感染患者中不应开始Kineret治疗。尚未评价Kineret在免疫抑制患者或在患者有慢性感染中的安全性和疗效。
通过阻断肿瘤坏死因子(TNF)影响免疫系统的药物曾伴有潜伏结核(TB)再激活风险增加。可能用药物例如Kineret阻断IL-1增加TB或其他非典型或机遇性感染的风险。开始用Kineret治疗前卫生保健提供者应遵循当前美国疾病控制和预防中心CDC指导原则评价和治疗可能潜伏结核感染。
5.2 与 TNF阻断剂使用
5.3超敏性反应
5.4 免疫抑制
5.5 免疫接种
5.6 嗜中性计数
患者接受Kineret可能经历嗜中性计数减低，因此应在开始Kineret治疗前，和当接受Kineret，每月共3个月，和其后每季度共一个阶段直至1年评估嗜中性计数。
在安慰剂对照研究中，接受Kineret的8%RA患者至少世界卫生组织(WHO)嗜中性计数的1级毒性减低与之比较在安慰剂对照组有2%。9例Kineret-治疗患者(0.4%)经历中性粒细胞减少(ANC < 1 x 109/L)。这在在不良反应(6)中更详细讨论：血液学事件(6.1)节。
在43例新生儿发病多系统炎症病(NOMID)患者随访直至60个月。2例患者经历中性粒细胞减少继续Kineret 治疗期间随时间解决。[见不良反应(6.2)]
6 不良反应
6.1 在RA中临床研究经验 
6.2 在新生儿发病多系统炎症病(NOMID)中临床研究经验
在此描述数据反映在一项开放研究，在43例新生儿发病多系统炎症病(NOMID)患者暴露于Kineret直至共60个月添加直至总暴露159.8患者年。患者用起始剂量1至2 mg/kg/day治疗和平均维持剂量3-4 mg/kg/day根据疾病严重程度调整。新生儿发病多系统炎症病(NOMID)患者中，剂量直至7.6 mg/kg/day曾被维持直至15个月。在14/43例被治疗患者中报道有24次严重不良事件(SAEs)。报道的SAEs最常见类型是感染[见警告和注意事项(5.1)]，5例SAEs是与腰椎穿刺有关，它是研究方法步骤的一部分。没有由于AEs永远终止研究药物治疗。在5例患者中因为AEs调整剂量；所有都与疾病复燃增加剂量。在治疗的头6个月报告AEs最频。The AEs的发生率不随时间增加，而且没有新类型AEs出现。治疗的头6个月期间最常报道AEs(发生率 >10%) 是注射部位反应(ISR)，头痛，呕吐，关节痛，发热，和鼻咽炎(表2)。在60个月研究期间最常报道的AEs，计算为事件数/患者暴露年，是关节痛，头痛，发热，上呼吸道感染，鼻咽炎，和皮疹(表2)。对不同年龄组AE谱形<2 岁，2-11岁，和12-17岁相当于AE谱形对≥18岁患者，除了感染和相关症状<2岁患者较频。
感染
治疗的头6个月期间感染的报道率较高(2.3感染/患者-年)与之比较头6个月后(1.7感染/患者年)。最常见感染是上呼吸道感染，窦炎，耳感染，和鼻咽炎。
没有由于感染死亡或永远终止治疗。1例患者感染时暂时停止Kineret给药和5例患者由于疾病复燃与感染有关而增加Kineret剂量。在7例患者中13次感染被分类为严重，最常见是肺炎和胃肠炎分别发生在3和2例患者。无严重机遇性感染报道。
在<12岁患者中报道感染频数最高。
血液学事件
在2例患者中在开始Kineret治疗后报道中性粒细胞减少。这些患者之一经历上呼吸道感染和1例中耳炎感染。两者中性粒细胞减少发作随用继续Kineret治疗随时间解决。
注射部位反应
在10患者60-个月研究期间总共17次注射部位反应(ISRs)。17次ISRs中，11次(65%)发生在第1个月时和13 次(76%)在头6个月时发生。治疗的第2年无ISR报道。ISRs的大多数被报道为轻(76%轻，24% 中度)。无患者由于注射部位反应永远或暂时终止Kineret治疗。
免疫原性
未在新生儿发病多系统炎症病(NOMID)患者评价Kineret的免疫原性。

 
用Kineret治疗头6个月期后发生的最常见不良反应(直至治疗60个月包括：关节痛，头痛，发热，上呼吸道感染，鼻咽炎，和皮疹。
7 药物相互作用
7.1 TNF阻断剂
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
8.3 哺乳母亲
8.4 儿童使用
新生儿发病多系统炎症病(NOMID)研究包括36例儿童患者：13例小于2岁，18例2和1岁间，和5例12和17岁间。所有年龄组给予皮下Kineret起始剂量1–2 mg/kg/day。研究自始至终不论年龄平均维持剂量3–4 mg/kg/day适于维持临床反应但在偶尔较高剂量是需要严重影响患者。预装注射器不允许给予剂量低于20 mg，
8.5 老年人使用
8.6 肾受损
8.7 肝受损
10药物过量
11 一般描述
12 临床药理学
12.1 作用机制
在大多数有cryopyrin-关联周期性综合征患者曾确定在CIAS1/NLRP3基因中自发性突变例如新生儿发病多系统炎症病(NOMID)。CIAS1/NLRP3编码cryopyrin，一种炎性体的组分。被激活炎性体导致蛋白水解成熟和IL-1β的分泌，在新生儿发病多系统炎症病(NOMID)的全身炎症和表现中有重要作用。
12.3 药代动力学
在新生儿发病多系统炎症病(NOMID)患者中，在中位皮下剂量3 mg/kg每天1次和中位治疗时间3.5年，Anakinra的稳态血清暴露中位(range)为Cmax 3628 (655–8511) ng/mL (n=16)和C24h 203 (53–1979) ng/mL (n=16)。Anakinra的半衰期中位(范围)为5.7 (3.1–28.2)小时(n=12)。无明显性别差异。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，和生育能力受损
14 临床研究
14.1 在类风湿性关节炎中临床研究
14.2 新生儿发病多系统炎症病(NOMID)中临床研究
在一项前瞻性，长期，开放和无对照研究中评价Kineret的疗效，在一个11例患者亚组掺入撤药期。这个研究包括43例新生儿发病多系统炎症病(NOMID)患者，年龄0.7至46岁治疗共直至60个月。患者被给予初始 Kineret剂量1–2.4 mg/kg体重。研究期间，以0.5至1 mg/kg增量调整剂量至方案指定最大每天剂量10 mg/kg，滴定调整至控制疾病的体征和症状。研究的最大真实剂量是7.6 mg/kg/day。平均维持剂量是每天至4 mg/kg。一般说来，剂量是每天1次，但对有些患者，剂量被分开至每天2次给药为更佳控制疾病活动度。
用一个疾病特异性日志症状计分总和(DSSS)评估新生儿发病多系统炎症病(NOMID)症状，包括突出的疾病症状发热，皮疹，关节痛，呕吐，和头痛。此外，监测血清淀粉样蛋白A (SAA)，hsCRP，和ESR水平。至第3个月到6个月临床和实验室参数从基线的变化和撤药患者亚组中评估从第3个月(撤药前)至撤药期结束。在表6中总结了至60个月疾病特异性日志症状计分总和(DSSS)从基线估计变化。跨越所有子组结果一致，包括年龄，性别，存在CIAS1突变，和疾病表型。疾病特异性日志症状计分总和(DSSS)组成的各个疾病症状 (表7)，以及炎症血清标志物都发生改善。对11例经过撤药期患者，疾病症状和血清炎症标志物在撤药后恶化和再次开始Kineret治疗及时反应，直至符合疾病复燃标准中位时间为5 天。

Kineret治疗还表现伴有，或稳定性，的其他新生儿发病多系统炎症病(NOMID)疾病的表现的评估的改善，例如CNS，听力图，和视力数据，直至60个月.