美国FDA批准三个新药Nesina (alogliptin)片治疗2型糖尿病
NESINA是武田制药研发的一种DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂,其作用机制是通过抑制DPP-4而增加胰岛素分泌以及降低血糖水平;而ACTOS则为噻唑烷二酮类,通过改善胰岛素耐受性而实现降低血糖水平。
FDA药物评价和研究中心代谢和内分泌部主任Mary Parks，M.D.说：“在糖尿病的总体治疗和护理中控制血糖水平非常重要，”“Alogliptin有助于刺激餐后释放胰岛素，导致更佳控制血糖。”

批准日期: 1月 25, 2013；公司: 武田制药Takeda Pharmaceutical 公司

NESINA (alogliptin)为口服片剂

美国初次批准：2013

适应证和用途
NESINA是一种二肽肽酶-4(DPP-4)抑制剂适用为辅助饮食和远动改善血糖控制2型糖尿病成年。(1.1，14)
使用的限制：不是为治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。(1.2)

剂量和给药方法
（1）正常肾功能或轻度肾受损患者推荐剂量是 25 mg每天1次。 (2.1)
（2）可有或无食物服用。(2.1)
（3）调整剂量如中度或严重肾受损或肾病终末期(ESRD). (2.2)

剂型和规格
片：25 mg，12.5 mg和6.25 mg (3)

禁忌证
对含alogliptin产品，例如 过敏性反应，血管水肿或严重皮肤不良反应的严重超敏性反应史。(4)

警告和注意事项
（1）急性胰腺炎：有上市后急性胰腺炎报告。如怀疑胰腺炎，立即终止NESINA。(5.1)
（2） 超敏性：在用NESINA治疗患者中有严重超敏性反应上市后报告例如过敏性反应，血管水肿和严重皮肤不良反应。在这类病例中立即终止NESINA，评估其他潜在原因，开始适当监视和治疗，和开始对糖尿病另外治疗。 (5.2)
（3） 肝脏影响：肝衰竭上市后报告，有时致命性。不能排除因果关系。如检测到肝损伤，立即中断NESINA和评估患者可能的原因，如可能然后治疗原因，解决或稳定化。如确认肝损伤和不能找到另外病因不要重新开始NESINA。 (5.3)
（4） 低血糖：当使用胰岛素促分泌素(如磺酰脲类)或胰岛素与NESINA联合治疗，可能需要较低剂量胰岛素促分泌素或胰岛素以减低低血糖风险。(5.4)
（5）大血管结局：尚无临床研究确定用NESINA或任何其他降糖药大血管风险减低的结论性证据。(5.5)

不良反应
常见不良反应(报道用NESINA 25 mg治疗患者 ≥4%和比接受安慰剂患者更频)是：鼻咽炎，头痛，和上呼吸道感染。 (6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Takeda Pharmaceuticals电话1-877-TAKEDA-7(1-877-825-3327)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 单药治疗和联合治疗
NESINA是适用作为对饮食和远动辅助2型糖尿病成年在多种临床情况中改善血糖控制[见临床研究(14)]。

1.2 使用的限制
在1型糖尿病患者或对糖尿病酮症酸中毒的治疗不应用NESINA，因在在这些情况将无效。

2 剂量和给药方法
2.1 推荐给药
NESINA的推荐剂量是25 mg每天1次.
NESINA 可与有或无食物服用。

2.2肾受损患者
对轻度肾受损患者(肌酐清除率[CrCl] ≥60 mL/min)无需调整NESINA剂量。
对中度肾受损(CrCl ≥30至<60 mL/min)患者NESINA的剂量是12.5 mg每天1次.
对严重肾受损(CrCl ≥15至<30 mL/min)或肾病终末期患者(ESRD)(CrCl <15 mL/min或需要血液透析) NESINA的剂量是6.25 mg每天1次。NESINA可给予不管透析时间。尚未在腹膜透析患者中进行研究NESINA [见临床药理学(12.3)].
因为需要根据肾功能调整剂量，建议开始NESINA治疗前和其后定期评估肾功能。

3 剂型和规格
（1）25 mg片是淡红色，椭圆形，双凸，薄膜包衣，一侧印有”TAK ALG-25”。
（2）12.5 mg片是黄色，椭圆形，双凸，薄膜包衣，一侧印有“TAK ALG-12.5”。
（3）6.25 mg片是 浅粉色，椭圆形，双凸，薄膜包衣，一侧印有“TAK ALG-6.25”。

4 禁忌证
对含alogliptin产品严重超敏性反应史，例如 过敏性反应，血管水肿或严重皮肤不良反应。

5 警告和注意事项
5.1 胰腺炎
服用NESINA患者上市后报告曾有急性胰腺炎。开始NESINA后，应仔细观察患者是否有胰腺炎体征和症状。如怀疑胰腺炎，应立即终止NESINA和应开始适当处理。不知道有胰腺炎史患者当使用NESINA发生胰腺炎风险是否增加。

5.2 超敏性反应
上市后报告用NESINA治疗患者曾有严重超敏性反应。这些反应包括过敏性反应，血管水肿，和严重皮肤不良反应包括Stevens-Johnson综合征。如怀疑严重超敏性反应，终止NESINA，评估事件其他潜在原因，和开始对糖尿病另外治疗[见不良反应(6.2)]。对用另一种DPP-4抑制剂有血管水肿史患者谨慎使用因为不知道这类患者用NESINA 将倾向于血管水肿。

5.3 肝脏影响
服用NESINA患者上市后报告曾有致命性和非致命肝衰竭，尽管有些报告含信息不够成分不能确定可能的原因[见不良反应(6.2)]。在随机对照研究中，观察到血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高大于正常上限(ULN)三倍：在alogliptin-治疗患者1.3%和所有对比药-治疗患者1.5%。
2型糖尿病患者可能有脂肪肝病可能引起肝检验异常，和可能还有其他形式肝病，其中许多可检验或处理。因此，建议在开始NESINA治疗前得到一组肝检验和评估患者。有异常肝检验患者应谨慎开始NESINA。
在患者报告症状包括疲乏，食欲不振，右上腹不适，暗色尿或黄疸指示肝损伤，及时测量肝检验。在这项临床方面如发现有临床意义的肝酶升高和如异常肝检验持续或变坏，应中断NESINA和进行调查研究确定可能的原因。在这些患者对肝检验异常没有另外解释不应重新开始NESINA。

5.4 使用已知会引起低血糖的药物
胰岛素和胰岛素促分泌素，例如 磺酰脲类已知只低血糖。因此，当与NESINA联用时可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌素以减小低血糖风险。

5.5大血管结局
尚无临床研究确定用NESINA或任何其他降糖药减低大血管风险的结论性证据。

6 不良反应
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在14项随机化，双盲，对照临床试验中约8500例2型糖尿病患者曾用NESINA治疗，约2900受试者随机化至安慰剂和约2200至某种阳性对比药。平均暴露于NESINA为40周，有2400以上受试者治疗1年以上。这些患者之中，63%有高血压史，51%有血脂异常史，25%心肌梗死史，8% 不稳定心绞痛史，和7%充血性心衰史。糖尿病时间平均7年，平均体重指数(BMI)为31 kg/m2(51%患者BMI ≥30 kg/m2)，和平均年龄为57岁(24%患者≥65岁)。
进行两项12和26周时间安慰剂-对照单药治疗试验，用NESINA 12.5 mg每天，NESINA 25 mg每天和安慰剂治疗患者。还进行四项26周时间安慰剂-对照添加联合治疗试验：有二甲双胍，用一种磺酰脲类，用一种噻唑烷二酮[thiazolidinedione]，和用胰岛素。
进行五项安慰剂-对照试验，时间16周至2年，与二甲双胍联用，与吡格列酮联用和与吡格列酮添加至二甲双胍背景治疗。
进行三项52周时间阳性-对照试验，用吡格列酮和二甲双胍治疗患者，与二甲双胍联用和作为单药治疗与格列吡嗪[glipizide]比较。
在这些14项对照临床试验的合并分析中，用NESINA 25 mg治疗患者中不良事件总计发生率为66%，与之比较用安慰剂62%和用阳性对比药70%。用NESINA 25 mg由于不良事件终止治疗总计为4.7%与之比较，用安慰剂4.5%或用阳性对比药6.2%。
表1中总结了用NESINA 25 mg治疗患者报告 ≥4%和比接受安慰剂患者更频的不良反应。

胰腺炎
在临床试验计划中，每天接受NESINA 25 mg患者报道胰腺炎11/5902例(0.2%)与之比较， 接受所有对比药患者为5 /5183例(<0.1%)。
超敏性反应
合并分析，用NESINA 25 mg超敏性反应总计发生率为0.6%，与之比较用所有对比药为0.8%。用NESINA 25 mg治疗患者报道一次单个血清病事件。
低血糖
根据一个血糖值和/或低血糖的临床体征和症状记录低血糖事件。
在单药治疗研究中，用NESINA治疗患者低血糖的发生率为1.5%相比较用安慰剂1.6%。与安慰剂比较使用NESINA作为添加治疗至格列本脲[glyburide]或胰岛素不增加低血糖发生率。在一项单药治疗研究比较NESINA to a 磺酰脲类 in elderly 患者，the incidence of 低血糖 was 5.4% with NESINA compared to 26% with 格列吡嗪 (表2).

生命征象
用NESINA治疗患者中未观察到生命征象或心电图临床意义变化。
实验室检验
在用NESINA治疗患者中血液学，血清化学，或尿分析未观察到临床意义变化。

6.2 上市后经验
在美国外上市后使用NESINA期间曾鉴定以下不良反应。因为这些反应是从不确定大小人群自愿报告的，常常不可能可靠估计其频数或确定与药物暴露因果相互关系。
超敏性反应包括过敏性反应，血管水肿，皮疹，荨麻疹，而严重皮肤不良反应包括Stevens-Johnson综合征；肝酶升高；暴发性肝功能衰竭；和急性胰腺炎。

7 药物相互作用
NESINA主要肾排泄。细胞色素(CYP) P450-相关代谢可忽略不计。未观察到与受试CYP-底物或抑制剂，或与肾排泄药物显著药物-药物相互作用[见临床药理学(12.3)]。

8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别 B
在妊娠妇女未用NESINA进行适当或对照良好研究。根据动物数据，预计NESINA不增加发育异常的风险。因为动物生殖研究并非总能预测人风险和暴露，NESINA，像其他降糖药一样，妊娠期间只有明确需要才应使用。
在器官形成期给予Alogliptin剂量至200和500 mg/kg，或根据血浆药物暴露(AUC)分别为临床剂量149-倍和180-倍至妊娠兔和大鼠没有致畸胎性。
Alogliptin的剂量至250 mg/kg (根据AUC约临床暴露95-倍)从怀孕第6天至哺乳第20天给予妊娠大鼠不危害发育胚胎或生长不良影响和子代发育。
口服给予妊娠大鼠后观察到alogliptin的胎盘转移至胎鼠。

8.3 哺乳母亲
哺乳大鼠以2:1血浆比值分泌Alogliptin至乳汁。不知道是否排出至人乳汁。因为许多药物排出在人乳汁中，当 NESINA被给予哺乳妇女是应谨慎对待。

8.4 儿童使用
尚未确定NESINA在儿童患者中的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
用NESINA治疗的临床安全性和疗效研究总患者数(N=8507)中，2064例(24.3%)患者是65 岁和以上和341例(4%)患者是75岁和以上。观察到65岁和以上患者与较年轻患者间安全性和有效性无总体差别。而这个 临床经验没有鉴定老年和较年轻患者间反应性的差别，不能除外某些老年个体敏感性更高。

8.6 肝受损
根据在轻至中度肝受损患者(Child-Pugh A和B级)一项药代动力学 研究与正常肝功能受试者比较全身暴露(如，AUC)无显著变化，轻至中度肝受损患者无需调整剂量。尚未在有严重肝受损患者中(Child-Pugh Grade C)研究NESINA。当NESINA给予有肝病患者谨慎使用[见警告和注意事项(5.3)]。

10 药物过量
在临床试验中给予NESINA的最高剂量是单剂量800 mg至健康受试者和剂量400 mg每天1次共14天对有2型糖尿病患者(分别等同于最大临床推荐剂量25 mg 的32倍和16倍)。在这些剂量未观察到严重不良事件。
在过量事件中，开始必要的临床监视和支持治疗是合理的取决于患者的临床状态。每次临床判断，开始从胃肠道去除未吸收物质可能是合理的。
Alogliptin可透析很小；历时3-小时血液透析，约去除7%药物。因此，在过量情况中血液透析不像是有益。不知道NESINA是否可通过腹膜透析。

11 一般描述
NESINA片含活性成分alogliptin，是一种选择性，口服生物利用的二肽肽酶-4(DPP-4)酶活性的抑制剂。
化学上，alogliptin被制备为苯甲酸盐，被鉴定为 2-({6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl}methyl)benzonitrile monobenzoate。分子式C18H21N5O2•C7H6O2和分子量461.51道尔顿。结构式为：

 
Alogliptin苯甲酸盐是白色至淡白色，结晶粉含一个不对称碳在氨基哌啶部分。溶于二甲基亚砜，微溶于水和甲醇及乙醇，和极微溶于辛醇和乙酸异丙酯。
每片NESINA片含34 mg，17 mg，或8.5 mg alogliptin苯甲酸盐分别等同于25 mg，12.5 mg，或6.25 mg， alogliptin和以下无活性成分：甘露醇，微晶纤维素，羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，和硬脂酸镁。此外，包膜衣含以下无活性成分：羟丙甲纤维素，二氧化钛，三氧化二铁(红或黄色)，和聚乙二醇，和被印刷油墨标记(灰F1)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
小肠对进餐反应释放肠促胰岛素激素[incretin hormones]例如胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽[glucose-dependent insulinotropic polypeptide(GIP)]的增加的浓度。这些激素引起胰腺β细胞以葡萄糖依赖方式释放胰岛素，但是这些激素在几分钟内被二肽肽酶-4(DPP-4)失活。GLP-1还减低从胰腺α细胞分泌一改血糖素[glucagon]，减低肝脏葡萄糖生成。在2型糖尿病患者中，GLP-1浓度被减低但保留胰岛素对GLP-1反应。Alogliptin是一种DPP-4抑制剂减慢肠促胰岛素激素的失活，从而在2型糖尿病患者中增加其血流浓度和以葡萄糖依赖方式减低空腹和餐后葡萄糖浓度。在体外在接近治疗性暴露浓度Alogliptin选择性结合至和抑制DPP-4 但不抑制DPP-8或DPP-9 活性。
12.2 药效动力学
健康受试者单-剂量给予NESINA，在给药后2至3小时内导致DPP-4抑制作用峰。跨越12.5 mg至800 mg DPP-4的峰抑制作用超过93%。对剂量大于或等于25 mg在24小时 DPP-4的抑制作用保持在80%以上。经历24小时激活GLP-1峰和总暴露用NESINA (在剂量25至200 mg)比安慰剂较大3-至4-倍。在一项16-周，双盲，安慰剂-对照研究，NESINA 25 mg与安慰剂比较显示减低餐后胰高血糖素而增加餐后活性GLP-1水平在标准餐后历时8-小时期间。不清楚这些发现在2型糖尿病患者中与总体血糖控制变化如何相关。在这项研究中，NESINA 25 mg与安慰剂比较显示减低餐后2小时葡萄糖(分别-30 mg/dL相比 17 mg/dL)。
多-剂量alogliptin给药至2型糖尿病患者也导致1至2小时内DPP-4的峰抑制和在单剂量后和每天1次给药14天后跨越所有剂量(25 mg，100 mg，和400 mg)超过93%。在这些剂量NESINA，inhibition of DPP-4的抑制作用在给药后14天在24小时保持81% 以上。
心脏电生理学
在一项随机化，安慰剂-对照，4-组，平行-组研究，257例受试者被给予或alogliptin 50 mg，alogliptin 400 mg，莫西沙星[moxifloxacin]400 mg，或安慰剂每天1次总共7天。任一剂量alogliptin均未观察到QTc延长。在400 mg剂量，血浆峰浓度是高于最大推荐临床剂量25 mg峰浓度的19倍。
12.3 药代动力学
在健康受试者和2型糖尿病患者中曾研究NESINA的药代动力学。健康受试者给予单次，口服剂量至800 mg后，在给药后1至2小时出现血浆alogliptin峰浓度(中位Tmax)。在最大推荐临床剂量25 mg，NESINA 以平均末端半衰期(T1/2)约21小时被消除。
在2型糖尿病患者多次给药直至400 mg共14天后，alogliptin的积蓄很小alogliptin总体暴露增加(即，AUC) 和峰(即，Cmax)分别增加34%和9%。对alogliptin跨越单次剂量和多次剂量alogliptin范围从25 mg至400 mg总和峰暴露呈正比例增加。对alogliptin AUC受试者间变异系数为17%。健康受试者和2型糖尿病患者中NESINA的药代动力学也显示相似。
吸收
NESINA的绝对生物利用度约100%，Administration of NESINA 与高脂肪餐给药导致对alogliptin总和峰暴露无显著变化。因此NESINA可有或无食物给药。
分布
单次，12.5 mg静脉输注alogliptin至健康受试者后，末端相期间分布容积为417 L，表明药物良好分布至组织。
Alogliptin与血浆蛋白结合为 。
代谢
Alogliptin不进行广泛代谢和60%至71%剂量在尿中一未变化药物排泄。
口服剂量[14C]alogliptin给予后检测到两个次要代谢物，N-去甲基化，M-I(母体化合物<1%)，和N乙酰化alogliptin，M-II (<6%母体化合物)。M-I是一个活性代谢物和与母体分子相似是DPP-4抑制剂；M-II对DPP-4或其他DPP-相关酶不显示任何抑制性活性。体外数据表明CYP2D6和CYP3A4对alogliptin的代谢贡献有限。
Alogliptin存在主要为(R)-对映体(>99%)和体内进行很小或无手性转换为(S)-对映体。在25 mg剂量时(S)-对映体不能检测到。
排泄
[14C] alogliptin-衍生放射性主要消除途径通过肾排泄(76%)在粪中回收13%，给予放射活性剂量实现回收给予放射活性剂量的89%。Alogliptin的肾清除率(9.6 L/hr)表明有些肾小管主动分泌和全身清除率为14.0 L/hr。
特殊人群
肾受损
进行一项单剂量，开放研究评价在慢性肾受损患者与健康受试者alogliptin 50 mg的药代动力学的比较。
有轻度肾受损患者(肌酐清除率(CrCl) ≥60至<90 mL/min)，观察到alogliptin的血浆AUC月增加1.2-倍。因为增加程度不认为有临床意义，建议轻度肾受损患者无需调整剂量。
在中度肾受损患者(CrCl ≥30至<60 mL/min)，观察到alogliptin的血浆AUC约增加2-倍。为维持NESINA的全身暴露与正常肾功能相似，中度肾受损患者推荐剂量为12.5 mg每天1次。
仔在有严重肾受损患者(CrCl ≥15至<30 mL/min)和肾病终末期(CrCl <15 mL/min或需要透析)，观察到alogliptin的血浆AUC别增加分约3-和4-倍。3小时透析期间透析去除约7%药物。NESINA可给予不管透析的时间，为维持与正常肾功能相似的NESINA全身暴露，患者有严重肾受损，以及有肾病终末期需要透析患者推荐剂量是6.25 mg每天1次。
肝受损
患者有中度肝受损(Child-Pugh级B)与健康受试者比较对alogliptin总暴露约较低10%和峰暴露较低约8%。这些减低的大小不认为有临床意义。尚未研究严重肝受损患者(Child-Pugh级C)。当肝病患者给予NESINA 使用谨慎[见在特殊人群中使用(8.6)和警告和注意事项(5.3)]。
性别
无需根据性别调整NESINA剂量。性别对alogliptin的药代动力学没有任何临床意义影响。
老年人
无需根据年龄调整NESINA剂量。年龄对对alogliptin的药代动力学没有任何临床意义影响。
儿童
尚未进行儿童患者中进行alogliptin的药代动力学特征研究。
种族
无需根据种族调整NESINA剂量。种族(白人，黑人，和亚裔)对alogliptin的药代动力学没有任何临床意义影响。
药物相互作用
体外药物相互作用的评估
体外研究表明在临床相关浓度alogliptin不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，和CYP3A4的诱导剂，也不是CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4和CYP2D6的抑制剂。
体内药物相互作用的评估
Alogliptin对其他药物的药代动力学的影响
在临床研究中，alogliptin没有意义地增加下列药物被CYP同工酶代谢的全身暴露或在尿中未变化排泄(图1)。根据描述的药代动力学研究的结果建议无需调整NESINA的剂量。

图1. Alogliptin对其他药物药代动力学暴露的影响
其他药物对Alogliptin的药代动力学影响
当NESINA与下面描述药物同时给药alogliptin的药代动力学没有临床意义的变化(图2)。

图2.其他药物对Alogliptin的药代动力学暴露的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
大鼠经口给予剂量75，400，和800 mg/kg alogliptin共2年。直至75 mg/kg或根据AUC暴露约为最大推荐临床剂量25 mg的32倍未观察到药物相关肿瘤。 在较高剂量(约最大推荐临床剂量25 mg的308 倍)，在雄性中甲状腺C-细胞腺瘤和癌组合增加但雌性没有。在小鼠中在给予50，150，或300 mg/kg alogliptin共2年未观察到药物相关肿瘤，或根据AUC暴露至最大推荐临床剂量25 mg的约51-倍。
Alogliptin有和无代谢激活，在Ames试验用鼠伤寒沙门氏菌[S. typhimurium]和大肠杆菌[E. coli]或小鼠淋巴瘤细胞试验无致突变性或致畸变性。在体内小鼠微核研究Alogliptin为阴性。
在大鼠中一项生育能力研究，alogliptin对早期胚胎发育，交配，或生育能力无不良效应，在剂量至500 mg/kg，或基于血浆药物暴露(AUC)约临床剂量172-倍。

14 临床研究
NESINA曾被作为单药治疗和与二甲双胍，一种磺酰脲类，一种噻唑烷二酮联用(或单独或与二甲双胍或一种磺酰脲类联用)，和胰岛素(或单独或与二甲双胍联合)研究。
在10项双盲，安慰剂-或阳性-对照临床安全性和疗效研究总共8673例2型糖尿病患者被随机化进行评价NESINA对血糖控制的作用。暴露至研究药物患者种族分布，68%高加索人，15%亚裔，7%黑人，和9%其他种族组。种族分别30%西班牙裔。患者总计平均年龄55岁(范围 21至80岁)。
在2型糖尿病患者中，用NESINA治疗与安慰剂比较A1C产生临床意义和统计显著改善。如典型治疗2型糖尿病药物试验，用NESINA A1C 平均减低似乎与在基线时A1C升高的程度有关。
与安慰剂比较NESINA血清脂质从基线变化相似。

14.1对饮食和远动血糖控制不佳患者
总共1768患者with 2型糖尿病参加三项双盲研究评价NESINA在对饮食和运动血糖控制不佳的患者的疗效和安全性。所有三项研究有一个4-周，单盲，安慰剂磨合期[run-in period]接着26周随机化治疗。在26周治疗期间未能达到符合预先设定高血糖目标患者接受血糖抢救治疗.
In a 26周，双盲，安慰剂-对照研究，总共329患者(mean 基线A1C = 8%)被随机化接受NESINA 12.5 mg，NESINA 25 mg，or 安慰剂每天1次.治疗 with NESINA 25 mg导致统计显著改善from 基线in A1C和空腹血糖 (FPG)与安慰剂比较 在26周时 (表3). 总共8% of患者接受 NESINA 25 mg and 30% of those 接受 安慰剂 需要血糖抢救治疗.
性别，年龄，或基线BMI不影响A1C改善。
NESINA与安慰剂平均体重变化相似。
 在一项26周，双盲，阳性-对照研究，总共655例患者(均数基线A1C = 8.8%)被随机化单独接受NESINA 25 mg，单独吡格列酮30 mg，NESINA 12.5 mg与吡格列酮30 mg，或NESINA 25 mg与吡格列酮30 mg每天1次。NESINA 25 mg与吡格列酮30 mg的同时给药与单独NESINA 25 mg和与单独吡格列酮 30 mg比较导致A1C和FPG从基线天津显著改善(表4)。总共3%患者接受NESINA 25 mg与吡格列酮30 mg同时给药，其中单独接受NESINA 25 mg患者为11%，和单独接受吡格列酮30 mg 有6%患者需要血糖抢救。
性别，年龄，或基线BMI不影响A1C的改善。
单独吡格列酮和NESINA 当同时给予吡格列酮间平均体重增加相似。.

在一项26周，双盲，安慰剂-对照研究，总共784例单独用饮食和远动控制不佳患者(均数基线A1C = 8.4%)被随机化至七个治疗组之一：安慰剂；二甲双胍HCl 500 mg或二甲双胍HCl 1000 mg每天2次，NESINA 12.5 mg每天2次，或NESINA 25 mg每天；NESINA 12.5 mg与二甲双胍HCl 500 mg或二甲双胍HCl 1000 mg每天2次联用，两个同时治疗组(NESINA 12.5 mg + 二甲双胍HCl 500 mg和NESINA 12.5 mg + 二甲双胍HCl 1000 mg)当与它们相应单独alogliptin和二甲双胍组分方案比较时导致A1C和FPG统计显著改善(表5)。与NESINA单独或二甲双胍单独比较，共同给药治疗组餐后2小时血糖(PPG)显示改善(表5)。需要血糖抢救，接受 NESINA 12.5 mg + 二甲双胍 HCl 500 mg患者总共12.3%，接受NESINA 12.5 mg + 二甲双胍HCl 1000 mg患者为2.6%，接受NESINA 12.5 mg患者17.3%，接受二甲双胍HCl 500 mg患者22.9%，接受二甲双胍HCl 1000 mg患者10.8%和接受安慰剂患者38.7%。A1C改善不受性别，年龄，种族或基线BMI影响，当与二甲双胍时，单独二甲双胍和NESINA间体重平均减低相似。

14.2 联合治疗
添加治疗至二甲双胍
总共2081例2型糖尿病患者参加两项26周双盲，安慰剂-对照研究评价NESINA作为添加治疗至二甲双胍的疗效和安全性。在两研究中，患者用二甲双胍在剂量至少1500 mg每天或在最大耐受剂量血糖控制不佳。所有患者进入一项4-周，单盲，安慰剂随机化前磨合期[run-in period]。在26周治疗期间未能达到预先指定的高血糖目标的患者接受血糖抢救治疗。
在第一个26周，安慰剂-对照研究，总共527例患者早已用二甲双胍(均数基线A1C = 8%)被随机化接受NESINA 12.5 mg，NESINA 25 mg，或安慰剂。在治疗期时患者维持一个稳定剂量二甲双胍(中位剂量 = 1700 mg)。NESINA 25 mg与二甲双胍联用在26周时，当与安慰剂比较，导致从基线A1C和FPG统计显著改善(表6)。接受 NESINA 25 mg总共8%患者和接受 安慰剂24%患者需要血糖抢救。
性别，年龄，基线BMI，或基线 二甲双胍剂量不影响A1C改善。
当与二甲双胍联用给药时NESINA和安慰剂间平均体重减低相似。

 在第二项26周 双盲，安慰剂-对照研究，总共1554例患者早已用二甲双胍(均数基线A1C = 8.5%)被随机化至12个双盲治疗组之一：安慰剂；单独12.5 mg或25 mg NESINA；单独15 mg，30 mg，或45 mg吡格列酮；或12.5 mg或25 mg NESINA与15 mg，30 mg，或45 mg吡格列酮联用。在治疗期时患者维持一个稳定剂量二甲双胍(中位剂量 = 1700 mg)。NESINA和吡格列酮的同时给药与安慰剂，与单独NESINA，或与单独吡格列酮当添加至背景二甲双胍治疗比较，提供A1C和FPG统计显著改善(表7，图3)。此外，在26周时单独NESINA和单独吡格列酮(15 mg，30 mg，和45 mg)间A1C从基线改善有可比性。接受NESINA 25 mg与15 mg，30 mg，或45 mg吡格列酮总共4%，5%，或2%患者，接受安慰剂33%患者，接受NESINA 25 mg为13%患者，和单独接受吡格列酮15 mg，30 mg，或45 mg有10%，15%,或9%患者需要血糖抢救。
性别，年龄，或基线BMI不影响A1C改善。
单独吡格列酮和NESINA间当与吡格列酮共同给药体重平均增加相似。

图3. 单独NESINA和吡格列酮和NESINA与吡格列酮联用添加至二甲双胍在26周时A1C从基线变化。

添加治疗至一种噻唑烷二酮
在一项26周，安慰剂-对照研究，总共493例单独用一种噻唑烷二酮或与二甲双胍或一种磺酰脲类(10 mg)联用患者血糖控制不佳(均数基线A1C = 8%)被随机化接受NESINA 12.5 mg，NESINA 25 mg，或安慰剂。在治疗期时患者被维持在一个稳定剂量吡格列酮(中位剂量 = 30 mg)；在治疗期时随机化前既往用二甲双胍治疗(中位剂量 = 2000 mg)或磺酰脲类(中位剂量 = 10 mg)还维持用联合治疗。随机化前所有患者进入一个4-周单盲，安慰剂磨合期。26周治疗阶段时未能达到预先指定的高血糖目标的患者接受血糖抢救治疗。
NESINA 25 mg每天1次添加至吡格列酮治疗导致在26周时 A1C和FPG从基线与安慰剂比较统计显著改善(表8)。接受NESINA 25 mg总共9%患者和接受安慰剂12%患者需要血糖抢救。
性别，年龄，基线BMI，或基线吡格列酮剂量不影响A1C改善。
用NESINA与安慰剂比较观察到A1C临床意义的减低无论受试者是否同时接受二甲双胍或磺酰脲类(-0.2% 安慰剂相比 -0.9% NESINA)治疗或吡格列酮单独 (0% 安慰剂相比 -0.52% NESINA).
当与吡格列酮联用时NESINA和安慰剂间体重平均增加相似。

与吡格列酮和二甲双胍添加联合治疗
在一项52-周，阳性-对比药研究，总共803例对一个吡格列酮 30 mg当前方案和二甲双胍至少1500 mg每天或在最大耐受剂量被随机化至或接受NESINA 25 mg添加或点滴调整吡格列酮30 mg至45 mg一项4-周单盲，安慰剂磨合期后患者血糖控制不佳(均数基线A1C = 8.2%)。患者维持一个稳定剂量二甲双胍(中位剂量 = 1700 mg)。who52-周治疗阶段时未能达到预先设定高血糖目标的患者接受血糖抢救治疗。
与吡格列酮和二甲双胍联用，在26周时和在52周时，点滴调整吡格列酮从30 mg至45 mg比较降低A1C和FPG用NESINA 25 mg 显示统计学上较优(表9；仅显示32周结果)。在NESINA 25 mg治疗组总共11%患者而在吡格列酮点滴调整组22%患者需要血糖抢救。
性别，年龄，种族，或基线BMI不影响A1C改善。
两治疗组体重平均增加相似。

添加治疗至一种磺酰脲类
在一项26周，安慰剂-对照研究，总共500例对一种磺酰脲类血糖控制不佳患者(均数基线A1C = 8.1%)被随机化接受NESINA 12.5 mg，NESINA 25 mg，或安慰剂。在治疗期时患者被维持在一个稳定剂量的格列本脲(中位剂量 = 10 mg)。所有患者随机化前进入一个4-周单盲，安慰剂磨合期。26周治疗阶段时未能达到预先指定的高血糖目标的患者接受血糖抢救治疗。
当与安慰剂比较时，NESINA 25 mg添加至格列本脲治疗在26周时导致A1C从基线统计显著改善(表10)。
用NESINA 25 mg观察到FPG改善与安慰剂比较无统计意义。接受 NESINA 25 mg总共16%患者和接受安慰剂28% 患者需要血糖抢救。
性别，年龄，基线BMI，或基线格列本脲剂量不影响A1C改善。
当与格列本脲联合给药NESINA和安慰剂间体重平均增加相似。

添加治疗至胰岛素
在一项26周，安慰剂-对照研究，总共390例用单独胰岛素(42%)或与二甲双胍联用(58%)患者血糖控制不佳(均数基线A1C =9.3%)被随机化接受NESINA 12.5 mg，NESINA 25 mg，或安慰剂。患者被用其胰岛素方案维持(中位剂量 = 55 IU)随机化和在治疗期时患者既往用胰岛素与二甲双胍联用(中位剂量 = 1700 mg)随机化前继续用联合方案。患者用短-，中间-或长效(基础)胰岛素或预先混合胰岛素进入试验。26个月治疗阶段时未能达到预先指定的高血糖目标患者接受血糖抢救治疗。
The addition of NESINA 25 mg每天1次 to 胰岛素治疗导致A1C和FPG从基线天津显著改善在26周时，when compared to 安慰剂 (表11). 总共20% of患者接受 NESINA 25 mg和40% of those 接受 安慰剂 需要血糖抢救.
性别，年龄，基线BMI，或基线胰岛素剂量不影响A1C改善。观察到与安慰剂比较，用NESINA有临床上意义的A1C减低无论受试者是否同时接受二甲双胍和胰岛素(安慰剂-0.2%相比NESINA -0.8%)治疗或单独胰岛素(安慰剂0.1%相比 NESINA -0.7%)。
当与胰岛素联合给药NESINA和安慰剂间体重平均增加相似。

16 如何供应/贮存和处置
NESINA片可得到为薄膜包衣片含 25 mg，12.5 mg或6.25 mg 的alogliptin如下：
25 mg片：淡红色，椭圆形，双凸，薄膜包衣，一侧印有“TAK ALG-25”，可得到以下规格:
NDC 64764-250-30 30片瓶
NDC 64764-250-90 90片瓶
NDC 64764-250-50 500片瓶
12.5 mg 片：黄色，椭圆形，双凸，薄膜包衣，一侧印有“TAK ALG-12.5”，可得到以下规格:
NDC 64764-125-30 30片瓶
NDC 64764-125-90 90片瓶
NDC 64764-125-50 500片瓶
6.25 mg 片：浅粉色，椭圆形，双凸，薄膜包衣，一侧印有“TAK ALG-6.25”，可得到：
NDC 64764-625-30 30片瓶
NDC 64764-625-90 90片瓶
贮存
贮存在25°C (77°F)；外出允许 15° 至30°C (59° 至86°F) [见USP控制室温]。

17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书 (用药指南)
17.1 指导
告知患者NESINA的潜在风险和获益。
应告知患者使用NESINA期间曾报道急性胰腺炎。应告知患者持续，严重腹痛，有时放射至背，可能或可能不伴呕吐，是急性胰腺炎标志性症状。应指导患者如发生持续严重腹痛及时终止NESINA和联系其医生。
应告知患者使用NESINA期间曾报道过敏反应。如发生过敏反应症状(包括皮疹，麻疹，和面，唇舌和喉肿胀可能致呼吸或吞咽困难)，应指导患者及时终止NESINA和求医。
应告知患者使用NESINA期间曾报道肝损伤，有时致命上市后报告。应指导患者如发生肝损伤体征或症状及时终止NESINA和求医。
告知患者可能发生低血糖，尤其是当一种胰岛素促分泌素或胰岛素与NESINA联用。解释风险，症状，和适当处理低血糖。
指导患者只凭处方服用NESINA，如丢失剂量，劝告患者不要加倍其下一次剂量。
指导患者开始NESINA治疗前阅读用药指南和每次处方再阅读。指导患者如发生不寻常症状或如症状持续或变坏告知其卫生保健提供者。